主要分为先天性和获得性凝血异常两方面。先天性或遗传性凝血异常如血友病A、B及遗传性凝血酶原、FⅤ 、FⅦ 、FⅩ 、FⅪ 缺乏症等。获得性凝血异常分为:(1)肝病性凝血障碍; (2)维生素K缺乏症; (3)抗因子Ⅷ 、Ⅸ 抗体形成; (4)尿毒症性凝血异常等^[1]。本例患者既往无血液系统及肝病史, 入院时血小板、凝血功能、肝、肾功能均正常, 排外先天性及由于肝硬化、终末期肾脏疾病、血液系统恶性肿瘤等引起的凝血异常, 主要考虑由于维生素K缺乏引起的凝血功能异常。获得性维生素K缺乏的原因包括:(1)摄入不足, 长期不能进食或少食者; (2)长期应用广谱抗生素, 抑制或者杀灭肠道菌群, 导致内源性合成减少; (3)严重肝病; (4)药物、毒物影响维生素K的代谢, 常见含N-甲基四氮唑基团的药物、双香豆类抗凝剂, 鼠药中毒^[2]。该患者主要考虑头孢哌酮/舒巴坦引起的凝血功能异常。

对于缺血性脑血管病患者而言, 通常需要抗凝、抗血小板等治疗, 如若使用抗菌药物引起凝血功能异常, 则出血风险大大增加^[3], 通过对该例病例的分析讨论, 明确凝血功能异常的原因, 为缺血性脑血管病合并肺部或泌尿系统感染如何使用抗菌药物提供了用药参考, 同时为降低患者出现凝血功能异常的风险, 提供了一些经验和教训。

李小秋(内一科, 副主任医师) :临床上凝血功能异常分为先天性或获得性凝血异常, 该患者既往无血液系统及肝病史, 入院体格检查全身无瘀点、瘀斑, 血小板计数、凝血功能、肝肾功能均正常, 排外了先天性凝血异常, 以及肝肾功能异常导致的获得性凝血异常, 主要考虑获得性维生素K缺乏引起的凝血异常。回顾整个住院过程, 患者入院前后均未接触过毒鼠药、抗凝药, 排外毒物、抗凝药引起的凝血异常, 考虑还是由于抗菌药物头孢哌酮/舒巴坦引起的凝血功能异常。有研究显示每日进食< 1000 ml者在接受头孢哌酮/舒巴坦治疗后发生凝血功能异常的风险明显高于进食量≥ 1000 ml者, 进食减少是间接诱发凝血功能异常的危险因素^[4], 该患者入院即行插胃管术, 进食不佳, 存在间接诱发凝血功能异常的危险因素。对于凝血功能异常的纠正, 首先应停止诱发因素, 停用头孢类抗菌药物; 其次, 尽快补充维生素K, 优先考虑静脉补充, 静脉补充维生素K₁, 1.5 h后血浆凝血因子Ⅱ 、Ⅶ 、Ⅸ 、Ⅹ 活性即升高, 5~8 h升至正常的75%~100%, 24~48 h恢复至正常最高水平, 补充维生素K疗程视个人情况而定^[5]; 对于严重凝血功能紊乱患者可酌情考虑输注新鲜血浆或凝血酶原复合物等。

根据神经疾病并发医院获得性肺炎诊治共识^[6], 早发型无多重耐药菌危险因素医院获得性肺炎的常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和抗菌药物敏感革兰阴性杆菌等, 可选择的经验性抗菌药物有头孢菌素类、喹诺酮类、β -内酰胺类及β -内酰胺酶抑制剂复合制剂、厄他培南, 治疗48~72 h病情无改善患者, 根据细菌培养结果进行针对性抗菌药物治疗。该患者痰培养提示鲍曼不动杆菌感染, 可选择亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦、黏菌素或多黏菌素B进行治疗。该患者使用头孢哌酮/舒巴坦出现凝血功能异常, 可以考虑改为亚胺培南、黏菌素或多黏菌素B进行治疗。

胡建华(检验科, 副主任技师): 天然维生素K主要功能是通过γ 谷氨酰羧化酶催化, 将N-末端富含谷氨酸残基侧链羧基化, 进而通过“ 钙桥” 与磷脂表面结合发挥正常凝血功能, 通常维生素K依赖性凝血因子缺乏症表现为凝血因子Ⅱ 、Ⅶ 、Ⅸ 、Ⅹ 严重缺乏^{[7, 8]}。该患者出现凝血功能异常后, 查凝血因子全套, 提示凝血因子Ⅱ 、Ⅶ 、Ⅸ 、Ⅹ 严重缺乏, 维生素K广泛存在于动植物中, 且肠道中细菌也可合成, 生理状态下肝脏等有一定储存, 一般不易缺乏, 本例患者维生素K缺乏出现在入院第13天, 应用头孢哌酮/舒巴坦1周后, 考虑由于抗菌药物头孢哌酮/舒巴坦引起的凝血功能异常, 对于缺血性脑血管疾病的老年患者, 临床需密切监测凝血功能, 降低患者出血风险。对于凝血功能的纠正, 可以选用新鲜冷冻血浆、活化的重组因子Ⅶ 和凝血酶原复合物。标准凝血模型比简单的凝血级联反应复杂, 给予实时功能的监测技术, 如血栓弹力图对危重出血患者非常有用, 血栓弹力图对血液凝固进行实时分析, 而不用依靠间接标志物, 血栓弹力图检测器显示的具体参数是基于凝血形成率和形成程度, 提供患者特异性凝血动力学指标, 从而更好地判断患者凝血功能异常的原因及采取的纠正方法^[9]。

肖频(药剂科, 副主任药师): 根据药物不良反应的评价标准:(1)用药与不良反应的出现有合理的时间关系, 因维生素K广泛存在于动植物中, 且肠道中细菌也可合成, 生理状态下肝脏等有一定储存, 一般不易缺乏, 应用头孢哌酮/舒巴坦引起的维生素K缺乏多表现为迟发型, 文献[10]报道, 头孢哌酮/舒巴坦导致的血液系统异常通常在用药3~12 d后出现症状, 本例患者应用头孢哌酮/舒巴坦1周后出现凝血功能显著异常, 用药与不良反应的出现有合理的时间关系; (2)注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书中明确指出, 头孢哌酮/舒巴坦低凝血酶原血症不良反应的发生率约为3.8%, 该反应符合该药已知的不良反应类型; (3)发现患者凝血功能异常后, 立即停用头孢哌酮/舒巴坦及补充维生素K、凝血酶原复合物12 h后, 凝血功能好转, 3 d后恢复正常且未再复发, 停药后, 反应消失; (4)未再使用头孢哌酮/舒巴坦; (5)该患者既往无血液系统病史及肝病史, 未服用抗凝药等可引起凝血异常的药物, 入院时血小板及凝血功能正常, 该不良反应无法用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。关联性评价为:很可能, 该患者出现凝血功能异常很可能为头孢哌酮/舒巴坦引起的药物不良反应。

对于凝血功能异常的预防, 提以下几点建议:(1)具有N-甲基四氮唑基团的抗菌药物包括:头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢米诺、头孢替安、头孢唑啉、头孢曲松等, 其中以头孢哌酮、拉氧头孢对凝血功能的影响最为严重^[11]。对于缺血性脑血管疾病的老年患者感染, 可以尽量避免选用对凝血功能影响较大的抗菌药物; (2)舒巴坦是一种不可逆β 内酰胺酶抑制药, 本身的抗菌活性弱, 单用时仅对淋球菌和不动杆菌属有杀菌作用, 与青霉素类或头孢菌素类药物联用, 产生明显增效作用, 头孢哌酮/舒巴坦的抗菌作用是单独头孢哌酮的4倍。对不动杆菌感染常首先考虑含舒巴坦的复合制剂, 对于一般鲍曼不动杆菌感染, 舒巴坦的常用剂量不超过4.0 g/d, 该患者舒巴坦的使用剂量为2~3 g/d, 在规定范围内, 抗不动杆菌的活性主要来自舒巴坦, 凝血功能异常主要为头孢哌酮所致, 该患者选择使用的头孢哌酮舒巴坦钠配比为2∶ 1, 推测配比为1∶ 1可能更适合于抗鲍曼不动杆菌治疗, 剂量不超过6 g/d为宜; (3)对于老年营养不良感染患者确有需要使用对凝血功能影响较大的抗菌药物时, 可以直接合用维生素K₁预防凝血功能异常^[12], 必要时还可加用肠道菌群调节剂。

综上所述, 对于缺血性脑血管疾病合并感染的老年患者如何选用抗菌药物提供了用药参考, 头孢哌酮/舒巴坦的应用既要考虑其疗效, 也要密切注意不良反应的发生, 对于凝血功能异常的预防提出了建议, 为临床合理用药提供参考。