患者, 男, 23岁, 战士, 主因“ 发热、咳嗽、咳痰2周, 胸闷2 d” , 以“ 肺结核” 于2015-01-05收入院。体温38.3 ℃, 脉搏98次/min, 呼吸18次/min, 血压115/70 mmHg。一般情况可, 消瘦体型。左肺肩胛下触觉语颤减弱, 左下肺叩诊呈浊音, 肺肝浊音界位于右锁骨中线第Ⅵ 肋间, 左下肺呼吸音消失, 右肺语颤正常, 右肺呼吸音粗, 未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音, 心腹部未见明显阳性体征。胸部CT:双肺上叶感染性病变, 考虑结核可能性大, 部分病灶为陈旧病变; 左侧胸腔积液, 下叶部分肺组织不张。诊断:(1)继发性肺结核, 双肺, 初治, 胸腔积液(左侧); (2)肺部感染。给予异烟肼注射液、氧氟沙星氯化钠注射液、利福喷丁胶囊、吡嗪酰胺胶囊、乙胺丁醇胶囊、注射用母牛分枝杆菌及护肝片抗结核、保肝、调节免疫及胸腔抽积液治疗, 期间复查肝功正常。1月20日因为高尿酸血症(UA 706.8 μ mol/L)加用别嘌呤醇片0.1 g, 2次/d, 余治疗维持不变。1个月后复查CT示:右肺上叶、下叶及左肺内散在小片状、小结节状及索条状高密度影, 局部与邻近胸膜牵拉、粘连, 左侧胸腔内见弧形液性密度影, 其内见管样高密度影。较入院时右肺病灶略增多, 左肺病灶部分吸收; 左侧胸腔积液减少, 引流管置入。3月5日无明显诱因午后高热, 给予吲哚美辛栓50 mg直肠用药后体温复常, 当日白细胞 5.0× 10⁹/L, 中性粒细胞0.702, 红细胞 3.31× 10¹²/L, 血红蛋白120 g/L, 血小板147× 10⁹/L, 肝功能正常, 胸部CT较前比较右肺病灶略吸收, 左肺病灶无明显变化, 左侧前胸膜局部结节样增厚。发热第7天, 躯干四肢红色皮疹伴瘙痒, 发热第10天耳后、发际、颈面部及躯干四肢散在淡红色斑丘疹, 压之退色, 部分融合成片, 疹间皮肤正常, 怀疑“ 麻疹” 。再次胸部CT, 与发热第1天CT比较:双肺病灶无变化, 左侧胸腔积液减少, 左侧前胸膜局部结节样肥厚。引流管随即取出; 发热第11天(3月16日)。肝功能:ALT 1017.9 U/L, AST 1614.0 U/L, GGT 427.4 U/L, ALP 454.4 U/L, TB 194.3μ mol/L, DB 162.8μ mol/L, TP 53 g/L, ALB 32.9 g/L, UA 715.7μ mol/L。凝血四项:PT 31.1 s, TT 16 s, APTT 60.7 s, FIB 2.5 g/L。PTA 17.5%, 电解质:K 3.4 mmol/L, Na 129.9 mmol/L, Cl 136 mmol/L。乙肝五项等免疫指标:HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBeAg(-)、HBeAg(-)、HBcAb(-)、HBV-DNA(-), HCV-RNA(-), 抗-HAV IgM(-)、抗-HEV IgM(-)、抗-HEV IgG(-), 抗-麻疹病毒IgM(-)、抗-风疹病毒抗体(-)、抗-CMV IgM(-)、抗-EBV IgM(-)、抗弓形体抗体(-), 单纯疱疹病毒Ⅰ 型和Ⅱ 型抗体以及自身免疫性肝病抗体如ANA、ASMA、抗SLA/LP抗体、抗LKM-1抗体、抗LC-1抗体、AMA -M2、M4、 M9、pANCA等均阴性, 免疫球蛋白和补体未见异常, 血清IgG亚类测定阴性。血清铜蓝蛋白和24 h尿铜定量均在正常值范围, 因为是部队战士, 明确无饮酒史。综合上述情况, 基本排除病毒性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病和遗传代谢性肝病等, 最终考虑诊断:(1)药物性急性肝衰竭(drug-induced liver injury, DILI) ^[1]; 抗结核药物引发可能性极大, 采用RUCAM量表, 极可能(Highly probable):> 8分; (2)继发性肺结核; (3)麻疹?

诊断DILI后立即停用所有抗结核药物, 予复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、促肝细胞生长素、熊去氧胆酸、舒肝宁、复方氨基酸注射液等保肝降酶退黄, 并间断静脉点滴人血白蛋白、去白冰冻血浆、人免疫球蛋白等免疫支持等综合治疗。但病情仍在发展, 发热第12天虽然体温复常, 但肝功能进一步恶化:ALT 521.9 U/L, AST 165.1 U/L, GGT 427.4 U/L, ALP 454.4 U/L, TB 264.2 μ mol/L, DB 211.8 μ mol/L, TP 53 g/L, ALB 28.4 g/L, PLT 21× 10⁹/L。凝血四项:PT38.1 s, TT19 s, APTT 69.7 s, FIB 1.5 g/L, PTA 13.5%。再次CT提示:肝脾增大; 左包裹性胸腔积液, 左胸膜肥厚粘连, 结核病相对稳定。但DILI已发展至急性肝衰竭, 为防止肝脏大块坏死导致肝衰竭进一步发展, 突击短暂加用大剂量激素甲强龙80 mg/d, 顿挫病情, 促进肝细胞再生, 应用激素4 d后肝功能好转:ALT 301.7 U/L, AST 135.1 U/L, GGT 243.5 U/L, ALP 231.4 U/L, TB 167.3 μ mol/L, DB 138.6 μ mol/L, TP 51 g/L, ALB 35.9 g/L, PLT 68× 10⁹/L。凝血四项:PT 29.2 s, TT 15S s, APTT 49.7 s, FIB 2.2 g/L, PTA 18.1%。

停用激素继续保肝护肝治疗, 趋于进一步好转恢复时, 皮肤瘙痒无明显改善予中药汤剂宣肺散热, 祛风止痒。方剂组成:薄荷6 g(后下), 荆芥12 g, 防风12 g, 蝉衣6 g, 牛蒡子9 g, 菊花9 g, 柴胡6 g, 升麻9 g, 葛根12 g, 淡竹叶6 g, 前胡9 g, 桔梗9 g, 当归12 g, 炙甘草9 g。第43天肝功能明显恢复:ALT 20.3 U/L, AST 23.3 U/L, TB 39.1 μ mol/L, DB 27.8 μ mol/L, TP 59 g/L, ALB 39.9 g/L。凝血四项、PTA等正常, 结核病无变化, 继续保肝, 2个月时肝功能全部复常, 对可疑抗结核药物逐个进行斑贴试验, 发现乙胺丁醇诱发局部皮肤出现丘疹、瘙痒, 所以初步确认本患者DILI由乙胺丁醇引发。随后逐个加用抗结核药治疗结核病, 并定期复查肝功能, 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺应用2个月内2次复查肝功能均无异常, 再加用乙胺丁醇后1周复查肝功能ALT 167.3 U/L, 同时伴发类似的皮疹和瘙痒, 余项正常, 立即停用, 予保肝药物, 1周后肝功能复常, 皮疹和瘙痒消失, 最后证实乙胺丁醇对该患者可以造成DILI。

急性DILI由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤, 病程一般在3个月内, 胆汁淤积型病程较长, 可超过一年^[2]。该损伤可破坏肝实质细胞和非实质细胞, 导致多种多样的肝脏病理状态, 包括慢性肝炎、纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变, 以及肝窦、肝动/静脉损伤。但DILI有不可预测性:代谢特异质或过敏特异质者。DILI发病时间差异大, 临床表现与用药关系隐蔽, 大多数非肝病医师忽视药物性肝炎存在, 且无很好确诊方法和诊断标准^[3]。有药物暴露史及与之相一致的潜伏期, 免疫特异质者为1~5周, 代谢特异质者短则数周、数月, 长则1年以上。肝外系统表现, 如发热、皮疹、关节痛或淋巴结大等, 有系统脉管炎者, 更有助诊断; 血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%); 诊断药物性肝病时, 应详细询问药物暴露史, 包括服用药物起止日期、剂量等, 然后进行全面分析, 综合判断^[4]。

DILI越来越被关注, 任何患者在用药过程中或以后出现肝损害, 都应考虑DILI可能(需特别关注中草药)。该患者病情急剧变化, 发生肝脏损伤, 源于发热和皮疹。患者全身皮疹呈多形性、分批出现, 刺痒, 还需注意与药疹相鉴别(麻疹样药疹、猩红热型、剥脱性皮炎型药疹)。此患者发热、出疹时间与典型麻疹不吻合, 虽有类似麻疹表现(出疹前无肝损伤, 出疹后肝损伤出现), 且不仅为肝酶升高, 而且心肌酶升高, 皮肤内脏均有反应。继续观察皮疹衍变过程, 皮疹消退顺序与出疹顺序不一致, 虽伴脱屑但如皮疹减轻或消退后仍然久留皮肤瘙痒, 可排除麻疹, 考虑是麻疹样药疹。

患者入院抗结核治疗第2个月底发生急性肝损伤, 多数情况下考虑抗结核药损伤(一般用药5 ~60 d), 而且本例除外了各种常见病毒感染等, 综合分析抗结核药物导致DILI可能性大, 最后由乙胺丁醇斑贴试验和再次短期应用进一步证实确认。本例DILI发生在抗结核用药2个月后, 且是由少见肝损伤的乙胺丁醇引起, 值得报道和引起重视。

部分抗结核药物可引发机体的超敏反应, 继而出现肝损伤, 本例除有肝损伤的临床表现外, 还出现发热、乏力、皮疹、肝脏肿大等过敏症状。据统计, 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠等发生DILI的频率较高, 氟奎诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明等发生DILI的频率较低^[5]。因此, 积极寻找评估DILI简单可行的方法以及预后指标, 早期治疗防止其进展非常重要^[6]。别嘌呤醇个别患者应用也可出现皮疹(3%~10%)、腹泻腹痛(1%~3%)、低热、短暂性转氨酶升高或粒细胞减少, 但停药及给予相应治疗一般可恢复, 它可引起过敏性肝坏死、肝肉芽肿形成伴胆囊炎、胆管周围炎、剥脱性皮炎等, 常见于用药后3~4周, 本例患者DILI发生在应用别嘌呤醇近2个月后, 可资鉴别。但是本患者也警示别嘌呤醇应用也要慎重, 注意选择适应证, 早期要小量, 并及时复查肝功能等监测毒副反应^[7]。

治疗中, 激素起到了不可替代的作用, 对肝功能逆转, 肝衰竭进展被遏制发挥了重要作用, 因此, 突击应用激素时机选择和剂量是关键, 应选择在重症肝病发生肝衰竭之前或肝衰竭早期^[8]。本例发热第11天肝功能损伤急剧迅速恶化, 胆红素一天内增加70 μ mol/L, 因此应用甲泼尼龙80 mg/d, 连续4 d; 主要用于利胆退黄, 切记早期短程给药, 并慎重选择恰当把握时机。激素仅用于少数有特殊适应证的病例, 而且短疗程, 适当剂量, 不可滥用, 对无效病例, 最多用7 d^[9]。激素可以试用的DILI侧重于:肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病。激素对免疫的抑制作用可使结核病扩散、恶化, 故弊多利少, 本例系统应用抗结核药物近两个半月, 结核病情明显好转, 且没有其他并发症和合并症情况下, 短期应用激素, 在没有发生明显不良反应时即已停用。