患者入院后行腰穿检查, 明确诊断为新型隐球菌性脑膜脑炎, 根据美国感染学会(IDSA)隐球菌病治疗临床实践指南和我国隐球菌感染专家共识, 在非HIV感染、非移植患者中, 隐球菌性脑膜炎初始治疗的首选方案为两性霉素B联用氟胞嘧啶^{[3, 4]}。然而, 其疗效并不理想, 在非HIV相关的隐球菌性脑膜炎患者中, 1年病死率为25%~30%^[5]。此外, 两性霉素B的肾功能、肝功能损害的不良反应最为多见, 其发生率为43.6%和40.0%^[6], 考虑患者既往左肾切除, 乙型肝炎在服用拉米夫定, 两性霉素B导致肝肾功能损害, 氟胞嘧啶单用对隐球菌效果不好, 易产生耐药, 亦有肝功能损害, 有研究显示高剂量的氟康唑对于非HIV相关难治性隐脑的治疗, 2周有效率即可达85%, 抗真菌治疗结束时仍能保持85%的有效率, 提示高剂量氟康唑治疗起效快、疗效好^[7], 故予以氟康唑(400 mg, 1次/d)初始抗真菌治疗。氟康唑是三唑类广谱抗真菌药物, 抗菌活性是两性霉素B的10~100倍, 对隐球菌抗菌效果较好, 且易通过血脑屏障, 脑脊液中的血药浓度可达到血浆中的60%~90%^[8], 肝肾功能损害相对较小, 主要用于不能耐受两性霉素B和治愈后预防复发的患者。该患者应用氟康唑后体温迅速下降, 之后症状无明显改善, 病情无好转趋势, 治疗效果一般, 之后出现肝功能损害, 对该患者而言, 单用抑菌药物氟康唑治疗不能达到预期的治疗效果, 再加之治疗中期出现双耳听力下降、视物模糊, 伴癫 大发作等感染加重迹象, 因此, 不能盲目因为患者既往病史就将患者列入不能耐受两性霉素B不良反应的人群, 而放弃使用首选药物两性霉素B联用氟胞嘧啶治疗新型隐球菌感染, 可在用药过程中密切监测患者肝肾功能各项指标, 逐步增加两性霉素B的用量, 延长用药时间, 以达到治愈疾病的目的。

对于新型隐球菌感染患者, 由感染所导致的脑脊液循环障碍, 50%以上新型隐球菌脑膜炎患者会发生颅内压增高, 进行性的颅内压升高是此类患者致残致死的重要原因, 因此, 决定隐球菌性脑膜脑炎预后最重要的因素之一是控制脑脊液压力^[9]。处理高颅压的方法有药物治疗(如糖皮质激素、利尿药、甘露醇等), 对于脑脊液压力≥ 250 mmH₂O, 排除伴肉芽肿和阻塞性脑积水等禁忌证, 处理高颅压的方法包括连续腰穿间断引流、腰椎置管引流、脑室腹腔分流等方法, 其中腰穿间断引流是最为有效和快速降颅压的方法^[3]。有研究表明, 对于隐球菌脑膜炎感染者, 在全身应用抗真菌的前提下, 腰大池持续脑脊液引流术创伤小, 能有效降低颅内压, 避免了大量应用脱水药导致肾功能损害和水电解质紊乱, 同时促进脑脊液循环, 防止脑室堵塞而发生严重的并发症, 为抗真菌治疗赢得时间^{[10, 11]}。在该患者进行的3次腰穿脑脊液检查中, 第1次和第3次分别为230 mmH₂O和120 mmH₂O, 脑脊液压力未达到引流标准, 再加之考虑引流可使患者处于继发细菌感染的危险, 引流可能继发各种感染, 因此, 采用静脉滴注降颅压药物治疗。

在治疗过程中, 患者大多时候头痛严重, 先后使用了甘露醇、甘油果糖、七叶皂苷钠、呋塞米脱水降低颅内压, 效果一般。患者多次复查CT未见异常, 但可见沟回变浅, 分析其主要原因可能是新型隐球菌感染导致脑微血管内皮细胞凋亡和紧密连接开放, 破坏了血脑屏障内皮细胞的完整性, 进而使得其通透性增加^[12], 甘露醇注射液通过提高血浆渗透压, 使组织内的水分进入血管内, 降低颅内压, 甘油果糖注射液是高渗制剂, 通过高渗透性脱水, 能使脑水分含量减少, 降低颅内压, 而该患者血脑屏障可能已存在缺陷, 甘露醇和甘油果糖可通过血脑屏障, 继续使用效果不明显甚至用量过大还会加重脑水肿, 升高颅内压, 不建议使用。对于七叶皂苷钠, 说明书中明确指出, 肾功能不全者禁用, 该患者使用不合理。呋塞米通过大量利尿后, 血容量减少, 通过液体的平衡调节, 使组织中的水分进入血液而产生脱水作用, 从而降低颅内压, 患者头痛严重时临时加用呋塞米可缓解, 但呋塞米易导致钾大量丢失, 患者既往乙肝病史, 易造成肝昏迷, 同时, 糖皮质激素也容易低血钾, 因此, 用药过程中应密切监护患者肾功能、血钾浓度。

有研究表明, 糖皮质激素早期椎管注射配合全身给药, 可减轻中毒症状和抗真菌药物的不良反应, 对降低脑脊液中蛋白含量、减轻脑膜粘连、减少后遗症, 降低病死率有重要作用^[13]。另有研究表明, 在接受大剂量糖皮质激素治疗的患者中, 未观察到明显获益, 事实上, 死亡和病情恶化更多见于使用糖皮质激素的患者, 非肾上腺皮质功能减退患者使用糖皮质激素使患者的炎性反应、细胞免疫、体液免疫功能减弱, 使原有感染不能得到控制, 不利于真菌的杀灭, 另一方面, 糖皮质激素具有减轻组织的破坏、减少渗出、减轻感染症状的作用, 掩盖患者的病情, 不利于初始疾病的治疗, 真菌的有效控制^[14]。因此, 糖皮质激素用的得当可有效缩短中枢神经系统感染病程, 促进疾病的治疗转归; 用的不当, 反而加重疾病的进展, 在中枢神经系统感染的患者中运用糖皮质激素, 注意把握适当时间、合适剂量和合适疗程。

该患者治疗过程中加用甲泼尼龙琥珀酸钠后头痛明显减轻, 但颈项抵抗、颏胸距4横指, 颅高压症状仍然存在, 停用激素后患者头痛反弹同前, 再次加用患者头痛稍减轻。因此, 只有在有效、足量抗真菌治疗和颅压控制较好的前提下, 同时密切观察病情变化, 使用糖皮质激素预防脑膜粘连才较为安全, 该患者感染控制不佳, 盲目加用糖皮质激素欠妥。运用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗脑水肿, 正确的用法是肌内注射或静脉注射, 每4~6 h 1次, 每次40~125 mg, 甲泼尼龙琥珀酸钠的生物半衰期为30 min, 血药浓度达峰值后下降迅速, 该患者采用80 mg, 1次/d的用法, 不能很好地发挥药效。停药后患者头痛反弹同前, 激素使用不宜即刻停药, 应逐渐减量, 避免突然停用出现各种不同的反应。

2.4 抗癫 药物的使用 患者治疗过程中癫 发作, 发作类型考虑为全面强直阵挛发作, 予以苯巴比妥、丙戊酸钠抗癫 治疗, 待患者症状控制后逐渐停用苯巴比妥, 单用丙戊酸钠抗癫 治疗。国际抗癫 联盟(international league against epilepsy, ILAE)指南指出, 癫 的用药原则是首选单药治疗, 对于成人新诊断的或未经治疗的全身强直阵挛癫 发作, 卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、托吡酯和丙戊酸钠作为单药治疗可能有效^[15]; 2015年发布的癫 病诊疗指南推荐卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、丙戊酸钠作为癫 全面强直阵挛发作的一线治疗药物^[16]。我国抗癫 药物应用专家共识:全身强直阵挛发作的癫 首选丙戊酸钠, 一线药物为托吡酯、拉莫三嗪和左乙拉西坦^[17]。本例患者违背单药治疗原则, 初始即选择苯巴比妥联用丙戊酸钠抗癫 治疗, 丙戊酸钠是肝药酶抑制药, 尤其抑制拉莫三嗪和苯巴比妥的代谢, 使其半衰期延长, 血浆浓度升高, 导致潜在的毒性增加, 两者联用不妥当。患者存在乙型病毒性肝炎, 治疗后出现转氨酶升高, 丙戊酸钠因其肝脏毒性不作为首选, 可供选择的新型抗癫 药物包括拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦, 三者不良反应皆较轻微, 亦有文献[18]指出, 托吡酯可作为脑炎后癫 患者的治疗首选药物。

总之, 新型隐球菌性脑膜炎是一种全球性的真菌侵袭性疾病, 病情复杂多变, 病死率和致残率高。根据IDSA隐球菌病治疗临床实践指南, 治疗该病的关键在于有效、足量抗真菌治疗及颅内压的控制, 依据患者基础疾病制定个性化的给药方案。该患者使用氟康唑治疗, 抗真菌效果不显著, 需调整抗真菌用药, 患者既往肾切除、乙肝病史, 权衡利弊, 宜尽早采用两性霉素B联用5-氟胞嘧啶进行诱导, 有效杀灭真菌, 可根据患者实际情况, 逐步增大两性霉素B用量至维持剂量, 缩短用药周期至2周, 或是使用肾毒性较小的两性霉素B脂质体治疗, 后期改用氟康唑维持巩固治疗, 密切监测患者肝肾功能各项指标, 患者整个治疗过程仍存在一些不足之处, 如医院抗菌药物品种有限, 未能治愈疾病需转院治疗, 有些错误治疗方案未能及时调整等。本研究针对抗真菌治疗方案的选择、颅内高压的控制、糖皮质激素的应用和抗癫 药物的使用进行用药分析, 旨在更好地服务于临床, 为临床合理用药提供参考。