GLP-1受体在心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞等均有表达, GLP-1受体激动药的心脏保护作用机制, 主要是通过增加内源性抗氧化防御物质、抑制心肌细胞凋亡, 来清除心肌细胞活性氧、减轻氧化应激损伤、保护心肌细胞、减轻缺血再灌注损伤^[9]。

研究发现, GLP-1可降低成年大鼠原代培养心肌细胞以及离体大鼠心脏的收缩力^[10]。在狗的动物模型中, 研究发现GLP-1可增加高胰岛素正常血糖钳夹实验时心肌细胞对葡萄糖的摄取^[11]。此外, 肥胖以及2型糖尿病患者GLP-1的心肌代谢作用减低, 可能机制是p38 MAPK信号转导受损。Moberly等^[12]进一步证实, GLP-1可以显著增加低体重人群在基础状态下的心肌葡萄糖摄取, 而2型糖尿病患者的这一机制受损。GLP-1不增加普通人群以及猪在体实验模型的心肌耗氧量或血流量, 但能增加p38 MAPK的活性, 而这一现象不包括肥胖人群的心脏组织^[13]。

动物实验发现, 肠促胰素可以保护心肌细胞的存活力, 提高代谢效率, 抑制心肌梗死后心脏结构和功能的重塑^[14]。研究证实, 对心肌梗死后伴有左心功能不全的患者输注GLP-1(7-36) 72 h , 剂量为1.5 pmol/ (kg· min), 可以改善左心室壁运动评分, 减少住院日期和降低住院死亡率^{[15, 16]}。

GLP-1对血压和心率的影响具有复杂性和物种特异性。将合成人GLP-1注射入雄性大鼠的颈静脉, 会引起收缩压、舒张压的急剧升高及心率增快, 停止输注GLP-1后25 min血压及心率可恢复至基础水平。而预先给予普萘洛尔或酚妥拉明, 并不能阻止大鼠血压和心率的增加^[17]。给健康受试者静脉输注GLP-1 48 h, 可以增加肌肉交感神经活性, 但对血压、血浆去甲肾上腺素浓度或心率变化(交感/副交感神经平衡)无明显影响, 表明交感神经兴奋的增加至少部分被副交感神经激活所代偿^[18]。另外, 快速皮下注射GLP-1可引起健康受试者心率和血压短暂增加, 并在注射后50~60 min回到正常范围^[19]。近期研究表明, 在心血管系统, 肠促胰素可增强内源性抗氧化防御系统, 抑制心肌细胞凋亡, 减轻血管内皮炎性反应和功能障碍^[20]。

GLP-1对心血管系统具有多效性。GLP-1受体激动药利拉鲁肽可增加内皮一氧化氮合酶磷酸化, 并通过腺苷酸活化蛋白激酶(5-AMP-activated protein kinase, AMPK)依赖途径增加一氧化氮(nitric oxide, NO)的合成^{[21, 22]}。GLP-1能对抗氧化应激、细胞凋亡及糖尿病产生的微血管屏障功能障碍, 保护心脏微血管, 从而改善心脏功能和心肌葡萄糖代谢^[23]。Batchuluun等^[24]发现, 二甲双胍和利拉鲁肽通过抑制人主动脉内皮细胞的PKC-NADPH氧化酶通路, 可改善高血糖导致的氧化应激。当两药合用时, 这些获益更加显著, 表明药物联合应用可能降低高血糖诱导的内皮细胞损伤。Kelly及其团队发现, 对于肥胖和糖尿病前期患者, GLP-1受体激动药艾塞那肽在改善血管内皮功能、炎性因子及氧化应激标志物、血管活化等方面, 作用与二甲双胍相当。他们认为, GLP-1受体激动药改善血管内皮功能可能存在于餐后, 特别是高脂饮食^[25]。

在动物模型和细胞模型中, GLP-1已被证实可影响动脉粥样硬化斑块的发生和(或)进展。GLP-1受体在小鼠主动脉平滑肌细胞、内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞被免疫细胞化学定位, 表明GLP-1可能直接或间接参与减少动脉粥样化形成。给非糖尿病C57BL/6和ApoE^-/-小鼠持续输注重组醋酸艾塞那肽40 d, 可减少小鼠单核细胞黏附于血管内皮细胞的概率。经过重组醋酸艾塞那肽治疗后, 小鼠腹腔巨噬细胞炎性因子单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α , TNF-α )减少^[26]。然而, 在一个完全校正模型中发现, 循环GLP-1与人类冠状动脉总负荷呈正相关[OR:2.53 (95% CI:1.12~6.08; P= 0.03)]^[27], 但需要进一步的研究来证实这些结果。在C57BL/6小鼠连续输注4周重组醋酸艾塞那肽, 可减少股动脉内皮剥脱术后新生内膜形成^[28]。Nagashima等^[27]研究发现, 连续输注GLP-1可减少ApoE^-/-小鼠泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化病变的进展。近日, 有研究表明给ApoE^-/-小鼠注射利拉鲁肽后可以产生类似效果^[29]。

GLP-1受体激动药潜在临床获益的首要证据, 是它可减少主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events, MACCE)的发生, 即可减少中风、心肌梗死、心源性死亡、急性冠脉综合征的发生和有利于血运重建。一项关于糖尿病患者接受艾塞那肽(n=39 275)和其他降糖治疗(n=381 218)的回顾性分析显示, GLP-1受体激动药可降低19%的MACCE发生率和12%的心血管住院率^[30]。在糖尿病和非糖尿病合并Ⅱ /Ⅳ 级心力衰竭患者, 输注GLP-1可改善左心室射血分数、心肌耗氧量、6 min步行距离和生活质量^[15]。一项研究发现, 向合并慢性心力衰竭的2型糖尿病患者输注艾塞那肽, 可降低肺毛细血管楔压, 增加正性肌力和正性变时作用^[31]。这些结果需要进一步的临床试验, 以阐明这些影响是否会降低以上患者病死率。

在一个非随机对照试验研究中, Nikolaidis等^[32]收集10例急性心梗且左室射血分数低于40%并成功进行早期血运重建的患者, 与11例对照组患者分别输注72 h天然GLP-1, 用以研究其安全性和有效性。此研究证实, GLP-1治疗不仅安全性高, 还可显著改善左室射血分数。58例ST段抬高型心肌梗死溶栓的患者随机接受生理盐水或艾塞那肽治疗, 以评估GLP-1受体激动药是否可以减少心肌梗死的坏死区面积。结果发现, 艾塞那肽可显著降低CK-MB和肌钙蛋白释放率, 1个月后行心脏核磁共振发现梗死面积减少^[33]。

利拉鲁肽是2009年上市的新型降糖药, 它是一种GLP-1受体激动药, 其心血管结果研究LEADER于2010年9月正式启动。研究设计为国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床研究, 旨在伴有心血管疾病高风险的成年2型糖尿病患者中, 评估标准治疗联合利拉鲁肽或安慰剂治疗的心血管事件发生率情况。结果显示, 利拉鲁肽显著降低MACE风险达13%、降低心血管死亡风险22%、降低扩展的MACE风险12%、降低全因死亡风险15%; 在临床和代谢结局、微血管结局方面, 利拉鲁肽可给2型糖尿病患者带来全面获益, 且利拉鲁肽总体安全性和耐受性良好^[34]。

心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死因。2008年, 美国FDA发布了降糖新药与心血管风险评估指导, 明确要求所有申请上市的降糖药物必须进行心血管风险评估研究。GLP-1受体激动药作为新型降糖药物, 目前相关基础研究及临床证据都表明GLP-1受体激动药可为2型糖尿病患者的心血管疾病带来临床获益, 为治疗带来新的希望。