患者入院前已昏迷4 d, 予抗炎、脱水处理, 1月8日联合应用依达拉奉、纳洛酮改善颅脑创伤愈后, 并同时使用脑苷肌肽、单唾液酸四已糖神经节苷脂钠(monosialotetrahexoseylgang-lioside sodium, GM1)等营养脑神经药物(表1)。为改善脑外伤愈后, 临床上经常使用脑保护药物, 但此类药物的选用存在很大的盲目性, 目前尚没有一种脑保护药得到国际注册批准并公认有效。本例同时使用了其中几种, 一方面该类药物价格较高, 同时联用将增加患者的药物治疗费用, 且从病例观察整个使用过程, 并未体现出明显的治疗效果。

表1

表1

表1 特重型闭合性颅脑损伤患者主要药品的使用情况 药物类别 使用剂量及频率 脑保护药 2014-01-01至2014-01-08 依达拉奉20 mg(2/d) 2014-01-01至2014-01-014 纳洛酮 8 mg(1/d) 2014-01-01至2014-01-27 单唾液酸四已糖神经节苷脂 80 mg(1/d) 2014-01-27至2014-02-13 脑苷肌肽 10 ml(1/d) 辅酶类药品 2014-01-01至2014-01-07 辅酶Q10氯化钠 5 mg(2/d) 2014-01-01至2014-02-13 核黄素磷酸钠30 mg(1/d)、 复合辅酶200 u (1/d) 肠外营养药 2014-01-08至2014-02-13 丙氨酰谷氨酰胺 20 g(1/d) 2014-01-21至2014-02-13 中长链脂肪乳 250 ml(1/d) 抗生素 2014-01-01至2014-01-06 哌拉西林钠他唑巴坦钠 2.5 g(2/d) 2014-01-06至2014-01-13 环丙沙星 0.2 g(2/d) 2014-02-03至2014-02-10 环丙沙星0.2 g(2/d) 抗溃疡药 2014-01-01至2014-01-07 西咪替丁 0.6 g(2/d) 2014-01-07至2014-01-10 奥美拉唑 40 mg(2/d) 中药注射剂 2014-01-01至2014-01-24 舒血宁 20 ml(1/d) 2014-01-01至2014-02-13 血栓通 500 mg(1/d)

表1 特重型闭合性颅脑损伤患者主要药品的使用情况

而且用药时机存在问题, 脑水肿是脑损伤发病机制的重要原因之一, 李曙晨等^[1]选取110例急性颅脑损伤患者对与继发性脑水肿的关系进行研究, 结果表明颅脑损伤后, 患者血液中高迁移率蛋白-1(high mobility group B1, HMGB1)和上皮细胞来源中性粒细胞激活肽-78(epithelial neutrophil-activating peptide-78, ENA-78)均有不同程度的升高, 且与继发性脑水肿密切相关, 脑损伤后1 h即发生脑水肿, 并持续至伤后72 h。GM1通过减少脑外伤后兴奋性氨基酸(excitatory amino acids, EAAs)的释放、稳定细胞膜达到减轻脑水肿、保护脑组织的作用^[2]。但患者入院时已发生车祸4 d, 错过最佳用药时机, 因此联用该药物效果将大打折扣。依达拉奉作为一种新型羟自由基清除药, 常应用于治疗早期机型脑梗死(acute myocardial infarction, ACI), 依据《中国颅脑创伤脑保护药物指南》, 自由基清除药治疗急性颅脑损伤患者无效, 对急性颅脑损伤的治疗也缺乏足够循证依据支持^[3]。另外, 依达拉奉主要的不良反应在于对肝肾功能的影响^[4], 而颅脑外伤患者多伴有身体其他脏器损伤, 因此在使用药物证据不足且可能对肝肾功能造成进一步损伤的前提下, 建议不使用依达拉奉。

患者自入院后, 联用核黄素磷酸钠、复合辅酶以及辅酶Q₁₀氯化钠等辅助药品, 使用疗程为13 d。该类药品临床上常出现超适应证使用情况, 核黄素磷酸钠适用于因核黄素缺乏引起的口角炎、唇炎、结膜炎及阴囊炎等疾病, 经检查发现患者并无上述症状表现, 仅作为预防用药。且核黄素磷酸钠作为维生素B₂的磷酸盐, 两者药理作用基本一致, 某些情况下临床如需预防性使用时, 完全可以用维生素B₂进行替代, 这也符合医师开具处方“ 经济” 的原则。复合辅酶主要成分为辅酶A、辅酶I和还原性谷胱甘肽, 其适应证为急、慢性肝炎, 冠状动脉硬化、心肌梗死等辅助治疗。据此, 超适应证用药也是本例不合理用药的一个重要方面。

由于患者属于脑外伤术后, 且处于持续昏迷状态, 因此针对性地使用中长链脂肪乳进行肠外营养治疗, 可提供机体所需的能量以及必需脂肪酸。郑铁晋^[5]对照研究肠内营养与肠外营养对130例神经外科危重患者的作用, 结果表明与肠外营养相比, 早期肠内营养支持在各项营养指标上无显著差异, 但术后并发症(肺部感染、肠道感染及尿路感染)发生率明显降低, 机械通气时间缩短, 且患者恢复情况优于肠外营养组。骆苏丹等^[6]则对152例神经外科颅脑损伤患者进行肠内营养组和序贯组(术后首先肠外营养, 后经鼻饲输注肠内营养), 结果表明序贯疗法在各项生化指标上与对照组无显著差别, 但在血浆清蛋白、24 h排出氮等指标优于肠内营养组, 且在术后并发症、治疗后GCS评分方面也体现出明显优势。本例在入院后一直使用肠外营养制剂(表1), 建议考虑采用肠外营养+肠内营养的贯序疗法, 这样可能更有助于改善患者的营养状况和术后恢复。

该患者入院7 d后每日加用丙氨酰谷氨酰胺注射液与250 ml葡萄糖同时输注(表1)。按照说明书要求“ 必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合, 然后与载体一起输注” , 但实际应用中基本上都是与葡萄糖或氯化钠配伍。有研究表明, 丙氨酰谷氨酰与葡萄糖或氯化钠配伍, 其稳定性在24 h内未见明显变化, 因此临床上大都认为这种配伍没有问题^[7]。但使用某种药物要考虑的不仅在于其稳定性, 更重要的在于目的性。正常人体大多数组织都能合成谷氨酰胺, 在受到创伤、感染等情况后, 肌体对谷氨酰胺的需求量大大增加, 超过自身合成能力, 需要进行额外补充。按照说明书与可配伍的氨基酸一起输注, 则可改善氨基酸代谢、促进肌体氮正平衡, 同时补充的谷氨酰胺则可按照需求进行代谢, 合成其他非必需氨基酸。如果与之配伍的是葡萄糖或氯化钠, 补充的谷氨酰胺则成为简单的氮供体, 达不到预期的补充氨基酸需求^[8]。另外, 该药品的溶媒配比也存在问题, 由于丙氨酰谷氨酰胺为一种高浓度溶液, 在输注前必须进行稀释, 按照要求1体积本品应与至少5体积的载体溶液混合, 本例中丙氨酰谷氨酰胺注射液(20 g)体积为100 ml, 因此至少应加入500 ml溶液进行配液, 而实际使用时仅与250 ml葡萄糖进行配比稀释, 因此也是不按照说明书使用的用药问题。

患者自入院时伴有肺部感染, 痰培养结果显示肺炎克雷伯菌生长、超广谱β -内酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases, ESBLs)试验阴性, 抗感染治疗选用哌拉西林钠他唑巴坦钠(表1), 治疗6 d后, 其白细胞计数为15.3× 10⁹/L。哌拉西林限定日剂量(defined daily dose, DDD)为14 g、半衰期为1.2 h, 对于时间依赖性抗菌药物要求血药浓度大于最低抑菌浓度, 持续时间应超过给药间隔的40%, 因此随意延长给药时间将不能保证达到有效浓度, 建议使用哌拉西林钠他唑巴坦钠可采取每8 h或者6 h1次^[9]。

在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠6 d且抗感染效果不佳的情况下, 科室根据体外药敏实验结果改用乳酸环丙沙星进行抗菌治疗, 继续用药7 d后, 血常规检查结果:白细胞达到19.2× 10⁹/L、中性粒细胞89.38%。患者肺部感染情况仍未得到控制, 且尿道口出现絮状物, 考虑为留置导尿管时间较长引起的尿路感染。进一步取尿液进行细菌培养。结果显示, 大肠埃希菌生长, 且超广谱β -内酰胺酶试验为阳性。喹诺酮类由于在肾脏、前列腺中浓度较高, 且能被口服, 曾被广泛用于尿路感染治疗中, 但近年来有研究发现产ESBLs大肠埃希菌携带ESBLs质粒可同时带有对喹诺酮类、氨基糖苷类等多种抗菌药物的耐药基因, 造成了大肠埃希菌对喹诺酮类耐药性迅速上升^[10]。程巍等^[11]对78例ICU内颅脑损伤患者术后感染情况进行统计分析, 均不同程度的出现多重耐药菌感染情况, 其感染危险因素较多, 包括气管切开、机械通气、使用激素等, 且药敏试验显示耐药菌株对亚胺培南、头孢吡肟的敏感性最高。本例患者同时存在肺部感染和尿路感染, 致病菌株分别为肺炎克雷伯菌和产ESBLs大肠埃希菌, 且本例为重症患者, 损伤脑干, 宜首选碳青霉烯类或联合治疗方案。在使用哌拉西林钠他唑巴坦钠控制感染不佳的情况下, 不宜换用环丙沙星进行治疗, 建议采用碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南等)或者联用氨基糖苷类和头霉素类的治疗方案^[12]。

应激性溃疡(stress ulcer, SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病等严重应激状态下, 发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变, 最后可导致消化道出血、穿孔, 并使原有病变恶化, 重型颅脑损伤就是其中的一个重要应激源。为防止应激性溃疡的发生, 自入院后至1月7日, 一直使用H₂受体抑制药(H₂ receptor antagonist, H₂RA)西咪替丁(表1), 用至1月6日患者解黑便3次, 血常规检查血色素偏低, 考虑为消化道出血, 遂联用血凝酶、洛赛克止血, 至1月10日未解黑便, 停用洛赛克。

针对SU的预防, H₂RA的效果与硫糖铝效果相似, 而质子泵抑制药(proton pump inhibitors, PPIs)效果优于前两者, 其抑酸作用更持久、且持续使用无耐受性。王斯亮^[13]对132例重型颅脑损伤患者的预防应激性溃疡出血情况进行对照研究, 在给予脱水降颅压、控制感染、维持电解质平衡等一系列支持治疗后, 分为奥美拉唑及西咪替丁组, 结果显示奥美拉唑组应激性溃疡出血发生率为6.1%, 而西咪替丁组发生率为24.2%, 说明前者更能有效地预防重型颅脑损伤并发应激性溃疡出血。实际临床应用时, 大多数医师更愿意选用H₂RA, 原因在于H₂RA相对较安全, 且PPIs价格较高。奥美拉唑能抑制H⁺-K⁺-ATP酶, 作用于壁细胞分泌胃酸的最后环节, 能抑制不受H₂受体拮抗药影响的部分基础胃酸分泌, 显著降低胃酸、保护胃黏膜、缓解胃肠血管痉挛状态。而西咪替丁对胆碱能受体及胃泌素受体无阻断作用, 故疗效有限。针对本例患者为重度脑损伤术后, 且感染一直未得到较好控制(见2.3)。因此在重大手术术后, 估计有并发SU可能者, 且应激源未得到有效控制情况下, 建议在术后直接静脉输注PPIs(如奥美拉唑 40 mg, 2/d), 使胃内pH值迅速上升至4.0以上, 以预防SU的发生。

中药注射剂的出现改变了中药传统的给药方式, 能使中药迅速发挥疗效, 其中舒血宁和血栓通作为临床上常见品种, 都具有扩张血管、降低外周血管阻力、增加脑血流量的作用, 实际临床应用中也有两者用于颅脑损伤术后辅助治疗的案例^[14]。急性颅脑损伤后脑微血栓形成及微循环障碍是产生继发性脑水肿及脑缺血的重要病理基础, 张荣军等^[15]选取46例重型颅脑损伤患者, 研究银杏叶提取物(extract of ginkgo biloba, ECb)对患者的脑保护情况。对照结果表明, 经ECb治疗组患者血浆P-选择素(P-selectin)水平显著降低, P-selectin是血小板活化释放的特异性指标之一, 能促进血栓的形成。故推断ECb可能在一定程度上能减轻重型颅脑损伤患者的脑损害, 达到辅助治疗目的。

但中药本身作为一个大复方, 包含着许多化学成分, 因此注射剂的某些安全性问题如与西药配伍等, 可能在使用传统中药制剂时没有出现过。本例中就存在潜在的配伍禁忌, 在给患者输注舒血宁的同时, 静脉滴注前列地尔, 而文献[16]表明, 两者混合后可出现白色絮状物, 存在安全隐患。另外, 舒血宁和血栓通药理性质基本一致, 同时应用存在重复用药的问题, 活血化瘀类中药制剂以消化系统和皮肤附件受累最为严重, 对于颅脑损伤等危重患者使用止血药或活血药都应当加强监护^[17]。

通过此次病例分析, 发现神经外科临床用药存在不合理现象, 主要表现为:重复用药, 神经外科收治的多为颅脑损伤等重症患者, 常伴有不同程度的肝肾损伤, 同类型药品重复使用不仅不能使疗效相加, 却会使药物的毒性增加, 加重肝肾负担, 且无形中增加药物治疗费用; 超适应证用药, 这种问题在临床中普遍存在, 基于探索药品新疗效、并且在安全的前提下“ 超适应证用药” 应该收到保护, 但某些确无治疗效果的用药值得商榷; 输液配伍, 药品溶媒的选择仍然是临床上常见的问题之一, 本例中就出现了溶媒体积与种类的选用与说明书要求不符, 因此药品的安全性和药效的发挥将受到影响; 抗生素使用, 应当根据药敏结果准备若干合理的治疗方案, 在未掌握某种抗生素抗菌谱前提下, 凭经验进行调整, 将可能贻误最佳治疗时机, 影响最终的治疗效果。

临床医师可能存在对药物基本知识掌握不够, 对相应的药理学、药动学特性缺乏了解, 造成临床不合理用药情况的出现。临床药师应当利用药学专业知识对用药适宜性进行评价, 及时纠正不合理用药。为此, 临床药师应当努力提升自身的专业水准, 在掌握药理及相关知识的同时, 还应学习一定的临床知识, 从而与医师一起促进临床安全、合理用药。