患者, 女, 73岁, 因“ 间断咳嗽, 咳痰3 d, 加重伴发热1 d” 于2015-04-16收入新疆医科大学第五附属医院。患者家属代诉:患者咳嗽呈间断性, 无明显规律, 有较多白色黏痰, 较易咳出, 自行对症治疗效果差(具体药物剂量不详), 咳嗽、咳痰无缓解。4月15日夜间出现发热, 呈持续性, 发热前无明显畏寒, 寒战, 自测体温最高达38.0 ℃, 并于4月16日中午出现行为异常, 间断对答不切题, 伴有恶心, 呕吐1次, 呕吐物为胃内容物, 送至乌鲁木齐市头屯河区医院, 查肺部CT显示左下肺炎性反应并实变(未见报告单), 建议入武警新疆总队医院进一步治疗。武警新疆总队医院急诊科以“ 重症肺炎” 收入院。

患者发病以来精神、饮食极差, 夜间尚可, 体力减退。患者平素体健, 既往有腔隙性脑梗死病史, 近几年伴有记忆力减退。否认“ 高血压” , “ 糖尿病” , “ 冠心病” 史。入院查体:体温39.0 ℃, 心率95次/min, 呼吸21次/min, 血压110/60 mmHg, 急性病容, 神志清楚, 精神差, 对答部分不切题, 查体不合作。双肺呼吸音低, 双肺可闻及散在干鸣音, 心率96次/min, 律齐, A2> P2心脏瓣膜听诊区未闻及心脏杂音, 腹软, 无压痛反跳痛, 双下肢无明显水肿。入院后相关实验室检查:白细胞WBC 10.82× 10⁹/L, 中性粒细胞百分比83.0%, 淋巴细胞百分比10.8%; 降钙素原6.17, B型钠尿肽514.46。

患者入院时给予亚胺培南西司他丁注射液抗感染治疗, 血必净注射液抗全身炎性反应, 痰热清注射液退热、抗病毒治疗, 静脉点滴多索茶碱注射液、雾化吸入复方异丙托溴铵和布地奈德混悬液解痉平喘治疗, 奥美拉唑注射液抑酸保护胃黏膜。入院当晚给予患者亚胺培南西司他丁(批号K05062)1.0 g+0.9%氯化钠注射液100 ml(静脉滴注, 2次/d)。入院第2天凌晨1:40患者突发要求起来做饭, 对答不切题, 双手不停抓挠, 时有不认人, 请神经内科会诊, 给予奥氮平(2.5 mg, 口服, 睡前1片), 入院第2天12:00患者神志清, 对答切题, 体温正常。入院第4天00:00患者出现幻觉, 答非所问, 言语增多, 体温39.0 ℃, 心率96次/min, 血压110/60 mmHg, 呼吸21次/min。实验室检查结果:WBC 12.46× 10⁹/L, 血气分析pH 7.55, PCO₂ 24 mmHg, PO₂ 53 mmHg, BE -0.4 mmol/L, SO₂ 91%。再次请神经内科会诊, 建议行头颅MRI检查排除脑出血, 纠正呼吸衰竭, 睡前给予1片奥氮平(2.5 mg), 口服, 无明显改善时给予奥氮平(5 mg)。临床药师建议停用亚胺培南西司他丁注射液与改用美罗培南注射液, 并吸氧纠正呼吸衰竭。第6天患者实验室检查结果:白细胞8.24× 10⁹/L; 胸部X线片提示两肺炎性反应, 左侧少量胸腔积液, 痰培养结果回报, 检出金黄色葡萄球菌; 药敏结果显示:敏感(苯唑西林, 庆大霉素, 环丙沙星, 左氧氟沙星, 莫西沙星, 奎奴普丁/达夫普定, 利奈唑烷, 万古霉素, 四环素, 替加环素, 呋喃妥因, 利福平, 复方新诺明), 耐药(青霉素, 红霉素, 氯洁霉素), 给予美罗培南联合使用利奈唑胺注射液抗菌治疗, 同时给予氟康唑预防真菌感染。入院第15天痰培养+药敏结果回报检出肺炎克雷伯菌肺炎亚种菌, ESBL阴性, 药敏试验:敏感(阿莫西林/棒酸、头孢唑林、头孢西丁、头孢曲松、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、阿米卡星、庆大霉素、左氧氟沙星、替加环素、呋喃妥因、复方新诺明、氨曲南、头胞哌酮舒巴坦)、耐药(氨苄西林)。临床药师建议停用美罗培南注射液和利奈唑胺注射液, 根据药敏结果选用哌拉西林他唑巴坦注射液。此后患者病情平稳, 未再反复, 未再出现精神症状。入院第27天出院, 出院时咳嗽咳痰症状好转, 偶有少量白痰。

本例在静脉滴注亚胺培南西司他丁后出现精神症状, 但停药后2 d仍出现精神症状, 其原因不排除为亚胺培南西司他丁注射液的不良反应。患者既往有腔隙性脑梗死病史, 近几年伴有记忆力减退, 入院时出现行为异常, 所以也不排除脑炎及精神类疾病, 但患者家属拒绝行头颅磁共振检查。查文献及药品说明书, 未发现患者使用的其他治疗药物可能导致精神异常, 未发现其他药物与亚胺培南西司他丁合用可能导致精神异常。

亚胺培南西司他丁的耐受性良好, 不良反应大多轻微而短暂。常见的不良反应包括局部反应、过敏反应、胃肠道反应、血液系统及神经系统。中枢神经系统反应是亚胺培南西司他丁最常见的不良反应, 这可能与碳青霉素分子的结构有关, 其R位碳原子上引入了与其他抗生素不同的侧链, 可与中枢神经系统抑制神经递质 GABA相结合, 阻断了中枢抑制性递质的作用, 减少神经细胞膜的氯化物电导, 降低神经细胞上钠、 钾交换泵的活性, 从而增强了中枢兴奋作用, 是导致患者癫癎发作的主要原因。美罗培南同为碳青霉烯类药物, 但其神经毒性较亚胺培南西司他丁轻, 可以从碳青霉烯类药物化学结构式构效关系解释, 碳青酶烯类抗菌药物的母核与青霉环相似, 母核中的X和R位取代基是影响药物活性的主要基团。X为H原子时, 药物容易被肾脱氢肽酶(DHP-1)降解, 降解后产生肾毒性; X为-CH3时, 增加药物对DHP-1的稳定性, 降低肾毒性。R位影响药物的神经毒性抗革兰阴性菌的活性。碱性越强, 神经毒性越强, 碱性越弱, 抗革兰阴性菌活性越强。R位碱性降低, 抗革兰阴性菌的活性增高、神经毒性降低 美罗培南中枢神经系统不良反应的发生率低于亚胺培南, 在非脑膜炎患者神经毒性的发生率仅为 0.08%^{[3, 4]}。

亚胺培南西司他丁的神经系统不良反应多发生于已有中枢神经系统疾病、肾功能损害和药物使用过量。结合患者进行分析, 首先患者既往有腔隙性脑梗塞病史, 近几年伴有记忆力减退, 入院时出现行为异常所以也不排除脑炎及精神类疾病, 这也是患者使用亚胺培南西司他丁出现不良反应的主要原因。其次, 静脉滴注碳青霉烯类抗生素引起精神障碍, 是由于慢性肾衰竭引起药物蓄积中毒所致当肾功能不全时, 需要调整用药剂量和给药间隔时间^[5]。患者为老年女性, 在用药后复查肾功能未见异常, 但由于老年人肾体积缩小、 肾功能减退、 肾血液量减少, 易引起药物蓄积中毒, 所以老年人要根据身状况适当调整剂量。查阅亚胺培南西司他丁说明书, 大多数感染的推荐剂量为每天1~2 g, 分3~4次静脉滴注, 对中度感染可用1 g, 2次/d的方案, 对不敏感病原菌引起的感染, 亚胺培南静脉滴注的剂量可增加到4 g/d, 或50 mg/(kg· d), 患者使用亚胺培南的量为2 g/d, 没有超过最大日剂量, 给药剂量合理。亚胺培南西司他丁杀菌活性与血药浓度Cmax关系比较小, 而血药浓度超过最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)的时间密切相关, MIC与 最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration, MBC)非常接近, 为时间依赖性抗生素且具有较长的抗菌后效应(postantibiotic effect, PAE), 当超过一定血药浓度时PAE则不再延长。综合亚胺培南西司他丁的药效/药代动力学(PK/PK)的特性来判断, 其中给药时间血药浓度> MIC的时间是描述时间依赖性抗生素杀菌效果的主要指标。由于亚胺培南杀菌作与细菌接触的时间密切相关。 临床常用的给药途径有持续静滴或延长静滴时间, 两者均可提高T> MIC。国外针对医院获得性肺炎 (hospital acquired pneumonia, HAP)的研究发现, 间断给药(1 g, 3次/d)或连续给药(首剂 1 g, 之后 2 g, 1次/d)对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗菌活性, 当原病体 MIC 值较高时, 亚胺培南持续给药可能获得更好抗菌活性。持续静脉给药的疗效优于多次给药, 这在难治性病原体, 如铜绿假单胞菌所致感染的治疗中表现的尤为突出, 还可减少治疗费用, 是目前临床上最佳的给药方案。但是很多因素的存在限制持续给药在临床的应用, 例如:药物在室温下的不稳性; 需另外建立一条静脉通道以防止药物理化性质的不兼容性; 输液泵限制患者的行动因此临床上常通过间歇静脉给药, 间歇给药可通过增加药物静滴时间来提高 T> MIC^{[5, 6]}。

根据老年患者的药代动力学特点, 使用亚胺培南西司他丁不应单纯增加给药剂量, 应使用输液泵增加给药频次, 使药物浓度维持在MIC以上的时间延长, 并密切关注不良反应的发生。在室温(20~25 ℃)下, 亚胺培南西司他丁与0.9%氯化钠注射液、复方氯化钠往射液及灭菌注射用水配伍, 均可稳定8 h以上; 与5%葡萄糖注射液及右族糖酐40葡萄糖注射液配伍, 应在4 h内用毕。

通过参与患者的整个治疗过程, 临床药师深有体会, 在给老年患者使用亚胺培南西司他丁时既要考虑疗效, 也要密切监测不良反应特别是神经系统。亚胺培南西司他丁引起中枢神经不良反应的危险因素包括:肾功能减退、中枢神经基础病, 合并用药及其他因素。应用亚胺培南西司他丁时应注意:(1)根据老年患者的药代动力学特点用药; (2)密切监测肾功能, 根据肾功能调整用药剂量; (3)可选用美罗培南; (4)根据碳青霉烯类抗菌药物的药代动力学特点, 药物浓度维持在MIC以上的时间长度是评价碳青霉烯类抗菌药物的重要指标, 对于重度感染可以考虑增加给药剂量的同时增加给药频次, 可以考虑使用输液泵, 但日总剂量不定大于4 g; (5)个体化给药, 根据患者的具体情况, 发挥临床药师的药学监护作用, 最大程度地保障患者用药的安全。