是最简单的评价纤维化的方法, 仅应用AST和血小板计数(Platelet, PLT)两项血清学指标评价。计算公式为:APRI=(AST/正常上限值)/PLT× 100%。APRI 于2003年由Wai等^[3]首先提出, 其通过对270例丙型肝炎(hepatitis C virus, HCV)患者的各项指标研究后发现, APRI诊断显著肝纤维化和肝硬化的AUROC值分别为0.80和0.89, 预测的准确性分别为51%和81%, 认为这项指数是或可替代组织学肝纤维化分级的有效方法。而多数学者认为这种方法虽然简单易行, 对肝纤维化和肝硬化评估敏感性和特异性却不高^{[4, 5]}, 并且不能够有效评价治疗后肝纤维化的改变^[6]。考虑到医疗资源有限的地区无创评价肝纤维化的可及性, 世界卫生组织推荐这种简单易行的方法进行评估^[7]。

是另一种简单的血清学评价肝纤维化方法。应用的指标包括:AST、ALT、血小板计数和年龄, 计算公式为:FIB-4=(年龄× AST)/(PLT× ALT^1/2)。FIB-4 于2006年由Sterling等^[8]首先提出, 其通过对832例合并感染人免疫缺陷病毒(HIV)和HCV的患者的多因素分析, 得出区分Ishak分级0-3级和4-6级AUROC为0.765, 当阈值< 1.45时诊断显著纤维化的阴性预测值和敏感性分别为90%和70%; 当阈值> 3.25时, 诊断的阳性预测值和特异性分别为65%和97%, 71%的患者能够根据此方法判断肝纤维化程度而避免穿刺活检。有趣的是, 最近有学者发现FIB-4能够预测肝癌患者的预后, Ito等^[6]通过对915例肝癌的FIB-4研究发现, FIB-4< 2.0的患者5年生存率明显增高, 经过多因素分析认为该指标是预测生存率的独立因素。

是一种检测生物标志物的商业性方法。于2001年由MULTIVIRC小组^[9]研发。应用的血清学指标包括α ₂-巨球蛋白、结合珠蛋白、载脂蛋白A₁、γ 谷氨酰转肽酶、总胆红素、ALT。其计算方法由Biopredic公司专利保护。该研究发现当丙肝患者FibroTest指数在00.1时, 肝纤维化的阴性预测值为100%; 而当FibroTest指数在0.61.0时, 肝纤维化的阳性预测值为90%。目前认为, FibroTest对肝纤维化的评估具有较高的准确性, 略优于APRI和FIB-4^{[10, 11]}。

以FibroScan为代表, 通过超声换能器发射低频振动, 产生剪切波, 反射波被接收并提供在组织中的传播速度, 以千帕(kPa)的形式表示。组织硬度越大, 传播速度越快, 千帕值越高。可测得的千帕值的范围是2.575 kPa, 正常男性为(5.81± 1.54)kPa, 正常女性为(5.23± 1.59)kPa^[10]。多项研究认为FibroScan对肝纤维化的评价明显优于APRI和FIB-4^{[11, 12]}, 获取的评价区范围是穿刺活检的200倍, 结果具有良好的可靠性和可重复性。

TE被用于检测各种肝病的肝脏硬度值, 包括HCV、HBV、HIV、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)。Ziol 等^[13]对327例HCV患者进行了TE检测, METAVIR分期中, F2(明显肝纤维化)、F3(严重肝纤维化)、F4(肝硬化)的AUROC值分别为0.79、0.91和0.97, F2和F4的弹性阈值分别为8.7 kPa和14.5 kPa。Goyal等^[14]对357例HBV患者的研究表明, 千帕值< 6 kPa对排除F2和F3的阴性预测值分别为92.4%和99.5%, > 9 kPa对发现F2和F3的特异性分别为95%和97%, < 6 kPa 和> 9 kPa 可避免70%的患者穿刺活检而诊断准确率达到90%。而Gaia等^[15]通过219例NAFLD患者前瞻性研究发现, FibroScan低估了约75%的F3和严重脂肪变性的NAFLD的肝纤维化程度, 其硬度测量值与F1和轻度脂肪变性相似。

TE不仅对各种病因引起的肝纤维化分级具有重要价值, 还是各种肝硬化并发症的预测和评价预后的有效方法。Shi等^[16]对18个研究进行Meta分析, 发现FibroScan对预测明显门脉高压的敏感性和特异性分别为0.90和0.79, 对预测重度食管静脉曲张的敏感性和特异性分别为0.86和0.59。Li等^[17]通过对75例乙肝患者的研究发现, FibroScan的千帕值是预测腹水的独立因素, 15.6 kPa预测腹水的敏感性和特异性分别为76.9%和98.4%。Shin等^[18]建立了预测肝癌的模型, 即LSPS指数, 计算公式为LSPS=肝硬度值× 脾长度/血小板计数。通过对156例乙肝患者中位数61个月的观察, LSPS指数为1.12.5和> 2.5的患者, 患肝癌的风险分别为< 1.1患者的2.0倍和8.7倍。因此, 认为可以通过监测LSPS预测发生肝癌的风险, 以便早期发现病灶。TE的不足之处在于, 该技术在一维超声的基础上成像, 成像的深度是固定的, 难以避开肝内的管道结构, 肥胖、腹水、肋间隙过窄的患者应用受到限制。

是西门子研发的剪切波弹性成像技术。其原理是仪器发射声波脉冲作用于组织使其产生剪切波, 通过捕获并测量组织剪切波的速度来定量化组织硬度, 单位m/s。同FibroScan一样, ARFI提供的是一维测量组织弹性的信息, 尽管可以在二维图像上定位。取样范围固定为1 cm× 0.5 cm, 取样深度不超过8 cm。其优点在于:(1)操作简单, 成像速度快, 在几秒内完成; (2)结果的一致性和可重复性好; (3)在二维图像基础上取样, 可避开格雷森鞘等影响弹性值的组织; (4)可选择成像的深度。Sporea等^[19]应用ARFI测量了274例HCV患者的肝脏弹性, 对于≥ F2、≥ F3和F4的AUROC值分别为0.893、0.908和0.937。Friedrich-Rust等^[20]通过对4个研究的meta分析, 认为ARFI同FibroScan对严重纤维化的弹性诊断准确性是一致的, 而对明显纤维化和肝硬化的准确性略优于后者, ≥ F2、≥ F3和F4的诊断阈值结果分别为1.34、1.55、1.80 m/s。 其不足:(1)不能实时显示; (2)每次成像只能得到1次数据采集; (3)取样框小且不可调; (4)没有统一标准评价测量值有效或者无效。

具有代表性的为声科的超声速剪切成像技术(supersonic sheer imaging, SSI), 于2009年通过美国FDA认证。原理是在二维超声基础上通过多点聚焦技术, 应用马赫圆锥脉冲技术使不同深度的组织同时发生位移, 产生横向扩展的平面剪切波, 并采用超高速成像技术快速捕获剪切波, 提供剪切波的速度位移信息, 反映组织硬度特性, 以杨氏模量值表示。其优点在于:(1)具有较高的灵敏度和特异度, 测值在各个F分期间重叠部分少; (2)成像简单, 获取图像仅需35 s; (3)取样框的大小和取样深度均可调; (4)重复性好, 在二维超声图像的基础上成像, 数据可靠稳定。Suh等^[21]报道正常肝脏弹性阈值为2.6 6.2 kPa。Ferraioli等^[22]报道肝纤维化程度> F2、> F3和F4的最佳阈值分别为7.1、8.7和10.4 kPa。

最近有报道认为, FibroScan、ARFI和SSI对肝纤维化的评价准确性是相当的^[23]。而多数报道认为与FibroScan比较, SSI对肝纤维化的评价更准确, 并且对腹水患者的评价更具优势。Ferraioli等^[22]对比研究了SSI和FibroScan对HCV肝纤维化评价的AUROC值, F0-F1比较F2-F4、F0-F2比较F3-F4、F0-F3比较F4分别为0.92和0.84、0.98和0.96、0.98和0.96。由于SSI可同时获得二维超声解剖图像信息和硬度值, 对评价≥ F2的明显肝纤维化较FibroScan更为准确。SSI是近几年刚刚兴起的新技术, 其临床应用正在研究中, 局限性亦需更多的积累和探讨。

总之, 几种血清学和影像学评价肝纤维化程度的无创技术均具有一定的优点和技术特色, 可对精确评价肝纤维化程度提供参考。这些技术的应用尤其是剪切波技术, 将有望弥补穿刺活检有创评价纤维化的不足, 为患者及时有效治疗提供重要参考依据。