患者, 女, 58岁, 因“ 肩背部、四肢骨痛2个月余” 于2014-02-05来我院就诊。患者2个月前因劳累后感腰背部持续性疼痛, 尚能行走, 入院前1周感腰背部疼痛加重呈剧痛状, 渐不能下床行走, 双肩关节、两侧肋弓、骶部、双下肢均疼痛不适, 伴纳差, 恶心、呕吐, 就诊于某三级医院, 查肺纹理增多, 抗 “ O” , 类风湿因子(RF)、超敏C反应蛋白(CRP)均(-), 拟“ 神经痛” , 予神经营养等治疗后无效转来我院, 以骨痛、多发性骨髓瘤收入我院。

入院查体:体温36.3 ℃, 脉搏80次/min, 呼吸20次/min, 血压154/100 mmHg, 全身皮肤黏膜无黄染、瘀斑、瘀点等, 胸骨无压痛, 双肩关节、腰背部、双下肢压痛、活动受限, 肝肋下未及, 脾左侧肋缘下未及。骨盆挤压分离试验阴性, 双下肢直腿抬高试验阴性, 4字试验阴性; 查外周血白细胞29.84× 10⁹/L, 原粒细胞2%, 晚幼粒细胞6%, 嗜酸粒及嗜碱粒各6%; 中性粒细胞80%, 见细胞中颗粒增粗现象; 淋巴细胞25%, 形态正常; 血小板797× 10⁹/L, 成簇多见。骨髓常规示, 有核细胞增生极度活跃, 粒系∶ 红系约7.33∶ 1, 粒系占66%, 可见各期粒细胞, 其中中幼粒6%、晚幼粒16%, 原粒细胞及早幼粒约为3%, 嗜酸粒细胞7%, 嗜碱性粒细胞2%。骨髓中性粒细胞碱性磷酸酶染色示碱性磷酸酶积分3分。予以R-显带技术和荧光原位杂交(FISH)技术分析细胞遗传学表达, 均见Ph'(+), BCR/ABL融合基因阳性。X线平片可见腰1椎体轻度楔形改变, 前缘欠规则; 双侧髂骨、髋臼、股骨中上段诸骨密度减低、小梁稀疏, 右侧髂骨、髋臼、右股骨中上段及左侧股骨粗隆间见局限性骨质破坏区(图1), 考虑白血病侵犯骨骼。根据病史、骨髓形态特征、染色体等, 确诊为CML。

图1

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	图1 慢性髓细胞性白血病患者入院当天腰椎、骨盆X线表现

入院后选用常规羟基脲治疗拒绝TKI靶向药物治疗。用药12 d后白细胞渐降至6.93× 10⁹/L, 凝血酶原时间743× 10⁹/L, 患者双肩关节、双侧肋弓疼痛症状好转, 可下床独自行走。入院20 d后, 夜间床上抬腿活动过程中突感右下肢剧烈疼痛, 见右侧股骨远端有移位及成交倾向, 右股骨正侧位摄片示右股骨上段皮质断裂, 断端向外侧成角, 断端边缘不规则, 可见骨质破坏、吸收, 片中所括髂骨体外缘局部骨质亦吸收, 予右股骨切开复位+(植骨)内固定术。术后患者一般情况良好, 生命体征平稳, 2个月后复查血常规:白细胞2.85× 10⁹/L, 血红蛋白110.0 g/L, 凝血酶原时间129× 10⁹/L。逐步行患侧肢体康复锻炼, 复查X线示:诸骨骨密度较前有增加, 所见病灶范围较前有所缩小, 断端有成骨性骨痂形成。

白血病在骨髓方面的X线表现主要分为破坏、增生及破坏与增生同时存在等三型。白血病细胞可在长管骨两端的松质骨内(即骨髓和干骺端)及扁骨内浸润, 取代了骨质结构, 发生破坏。在幼儿可形成一透明区带, 在成人则为囊状透光区。另外一种形式是骨质增生, 是由于白血病细胞的刺激所致, 使长骨骨髓腔或扁骨内的骨质增生^[2]。

慢性粒细胞性白血病主要以巨脾前来就诊, 各类急慢性白血病常因病程晚期白血病细胞大量增殖浸润骨骼引起剧烈骨痛或病理性骨折。本例患者以骨痛、腰椎压缩性骨折首发症状已属罕见, 入院20 d后疗程中再次并发长骨自发性骨折, 查阅国内外文献资料未见类似报道。患者应用羟基脲治疗12 d后白细胞下降至6.93× 10⁹/L, 血小板下降至743× 10⁹/L, 20 d后虽因活动不当致右股骨上段病理性骨折, 但已可见骨破坏断端有增生性骨痂形成。随访至今, 患者白细胞逐渐下降, 血小板逐渐恢复至正常范围(表1), 骨折端逐渐有骨痂形成, 可见CML治疗后患者病情逐渐好转, 提示治疗有效。而查阅近10余年的国内外文献, 有关CML患者骨质破坏机制未见相关报道, 仅就查阅到的几条可能的信号通路做一说明。CML以t(9; 22)(q34; q11)染色体异位形成的断裂点簇集区(breakpoint cluster region, BCR)-艾贝尔逊白血病病毒(abelson leukemia virus, ABL)融合基因为主要标准, BCR-ABL融合基因表达BCR-ABL蛋白^[3]。有研究认为, BCR-ABL激酶在细胞信号转导和转化中通过磷酸化和活化干细胞因子(stem cell factor, SCF)/KIT途径, 激活下游的转录因子包括黑素细胞特异性小眼畸形相关转录因子组成的信号通路可能与慢性粒细胞性白血病患者骨质破坏密切相关^[4]。SCF已被发现刺激体外破骨前体细胞的增殖导致增加破骨细胞的数量增加, c-kit蛋白的抑制剂可降低前破骨细胞的数量以及抑制破骨细胞活性^[5]。Src家族激酶(src family kinase)是最大的非受体酪氨酸激酶家族, 在调控细胞形态、增殖、生长、黏附和运动方面发挥着关键作用, Src激酶的激活与细胞表面许多信号输入相耦联, 包括生长因子、细胞因子、免疫细胞受体、G蛋白耦联受体、整合素以及其他细胞分子。近年体外研究显示, c-Src可以被核因子κ B受体活化因子(RANK)激活, 与破骨细胞的形成与活化有关。Src-/-激酶刺激破骨细胞, 延长其生存, 导致骨吸收增加。SRC小鼠表现为石骨症, 破骨细胞活性降低, 佐证^[6]。通过激活这一系列激酶及细胞因子, 促使形成破骨细胞并活化, 导致骨质破坏。

表1

表1

表1 慢性髓细胞性白血病患者外周血象指标变化趋势 指标 2014-02-06 2014-02-20 2014-03-24 2014-04-22 WBC(× 109/L) 29.84 6.93 2.89 2.85 Pt(× 109/L) 797 743 201 129 Hb(g/L) 118 102 91 110 NEU(× 109/L) 23.36 3.99 1.57 1.43 EOS(× 109/L) 1.40 0.32 0.10 0.28 EOS(%) 4.7 4.6 3.5 9.80 BAS(× 109/L) 2.21 1.01 0.08 0.01 BAS(%) 7.4 14.6 2.8 0.4

表1 慢性髓细胞性白血病患者外周血象指标变化趋势

CML仅少数患者以骨质破坏相关症状为首发表现, 查阅资料近年来国内外未见本例类似报道。本病例报告旨在提醒临床医生注意以骨质破坏相关症状为首要表现的患者应当注意血液肿瘤的筛查。