哮喘通常以嗜酸性粒细胞炎性反应为主, 由CD4⁺T淋巴细胞介导并释放IL-4、IL-5、IL-13等炎性介质引起可逆的气流受限。然而, 慢阻肺的气道炎性反应是以中性粒细胞、CD8⁺T 淋巴细胞和巨噬细胞浸润为主的慢性炎性反应, 并释放IL-6、IL-8、IL-1β 、TNF-α 并导致气道炎性反应和肺结构破坏。因此, ACOS可能是嗜酸性粒细胞和中性粒细胞共同介导的重叠气道炎性反应。

气道高反应性(airway hyperresponsiveness, AHR)可能是哮喘和COPD患者临床症状加重和肺功能下降的早期表现。AHR是哮喘的共同特征, 而在COPD患者中亦可观察到AHR, 但发生率明显低于哮喘。COPD发病与吸烟或生物燃料等有毒烟雾或颗粒有关, 已经证实其存在着不可逆性的呼气流速下降, 且使用支气管舒张治疗后呼气流速的改善不明显。哮喘发病则主要与变态反应体质、家族遗传及环境因素的相互作用有关, 使用支气管舒张药治疗后呼气流速的改善明显。

气道重塑是哮喘和COPD的重要病理生理特征, 也是病情发展和反复发作的重要原因。

哮喘的肺实质结构改变主要为肺泡附着异常和弹性纤维减少, 而COPD则是肺泡壁的破坏并直接导致肺气肿。哮喘和COPD气道结构改变的机制存在一定的重叠, ACOS患者胸部HRCT显示支气管壁增厚程度大于COPD患者, 且更多的出现气体闭陷、更少的肺气肿, 更重的气道壁增厚, 即ACOS的气道结构改变中气道壁增厚表现突出。

3.1.1 发病年龄及易感人群 ACOS患病率与年龄呈正相关, 多在40岁以上, 50岁以下人群约< 10%, 80岁及以上者约> 50%, 但也有部分患者在儿童期或青少年期出现症状^{[11, 12]}。ACOS多见于目前或既往有哮喘史、过敏疾病和/(或)生物燃料接触史和吸烟史。ACOS多发生在以下易感人群^[13]:(1)在儿童期或青年期有哮喘病史伴有长期吸烟史, 或者儿童时期反复出现下呼吸道感染或肺发育不全, 以及肺功能下降, 中年后逐渐出现肺功能固定性气流受限者; (2)长期吸烟的中老年患者在接触过敏因素后出现反复发作性喘息, 肺功能显示固定性气流阻塞伴有可逆性气流受限的情况, 对糖皮质激素(简称激素)治疗反应良好。

3.1.2 临床表现 持续性劳力性呼吸困难, 慢性咳嗽、咳痰或有喘息、气短、胸闷等症状。体格检查:部分患者可有口唇发绀、桶状胸、听诊可有哮鸣音或湿啰音, 可有杵状指, 早期患者查体可以正常。

3.1.3 肺功能特点 肺功能为持续性气流受限, 即吸入支气管舒张药后第1秒用力呼吸容积(FEV₁)/用力肺活量(FVC)< 70%, 伴FEV₁降低, 同时伴有可逆性或显著可逆性气流受限, 支气管舒张试验阳性或支气管高反应性^{[1, 2, 3, 4]}。

3.1.4 实验室检查 ACOS 常见于有特应性特征的气道炎性反应的患者, 如诱导痰嗜酸粒细胞增多和呼出气一氧化氮(FeNO)升高, 总IgE升高及过敏原检测阳性。ACOS诱导痰中也可见中性粒细胞。

3.1.5 胸部X线表现 部分患者与慢阻肺类似^{[1, 2, 3, 4]}。

3.1.6 治疗后临床症状 可部分或显著减轻, 疾病进展较为常见, 且需要高强度治疗。

3.1.7 急性加重 较慢阻肺患者更多见, 但经治疗后可减少, 合并症可加重疾病损害。

ACOS肺功能特点为:(1)持续性气流受限:吸入支气管舒张药后FEV₁/FVC< 0.7; (2)伴有气流受限变异性增高:①可逆性气流受限, 吸入支气管舒张药后FEV₁较基础值改善增加≥ 12%及FEV₁绝对值增加200 ml; ②显著的可逆性气流受限, 吸入支气管舒张药后FEV₁较基础值改善增加≥ 12%及FEV₁绝对值增加400 ml; (3)气道高反应性^[14]。

在早期ACOS可以正常。胸部X片或CT异常表现:常见可有肺过度充气、气道壁增厚、气体陷闭、肺透亮度增加、肺气肿或肺大泡等特点^{[1, 2, 3, 4, 15, 16]}。

2015年GINA/ GOLD联合指南对哮喘、慢阻肺和ACOS的诊断和鉴别诊断提出了一个分步骤进行的方法, ACOS的诊断流程包括5个步骤:(1)首先确定患者是否存在慢性气道受限性疾病; (2)确定患者是否符合哮喘、慢阻肺和ACOS的初步诊断; (3)通过肺功能检查有无气流受限及气流变异度增加(支气管舒张试验阳性或AHR)以确定初步临床诊断; (4)开始初始治疗, 如果症状评估提示为哮喘或ACOS, 或难以鉴别哮喘与慢阻肺时, 或不能确诊慢阻肺时, 应按哮喘的治疗原则开始初始治疗, 并进一步检查以确定或修改诊断; (5)确定有无转诊的需要, 对于哮喘或慢阻肺不典型、诊断不确定为ACOS、或出现持续症状或病情加重、需要排除其他疾病或合并其他肺部疾病时需要转诊到呼吸科专科进行进一步检查及诊断^{[3, 4]}。

详述如下^{[3, 4, 17, 18]}。

4.2.1 慢性气道疾病 应根据患者是否是易感人群、病史、体格检查、影像学及其他资料(如呼吸道疾病筛查问卷等), 明确患者是否存在慢性气道疾病或相关风险, 同时除外其他可能引起呼吸道症状的疾病。(1)慢性气道疾病的病史及临床特点包括:①慢性或反复咳嗽、咳痰、呼吸困难或喘息, 或反复发作急性下呼吸道感染; ②既往曾被医生诊断为哮喘或慢阻肺; ③曾使用吸入性药物治疗; ④有吸烟史; ⑤有环境污染或职业危害暴露史。(2)有无体格检查及胸部影像学异常?查体异常可有桶状胸、可闻及哮鸣音和(或)湿啰音、杵状指等。胸部影像学的常见异常表现有肺过度充气、气道壁增厚、肺气肿或肺大疱等。

4.2.2 成人哮喘、慢阻肺和ACOS 2015年GINA/GOLD联合指南给出了用于诊断和鉴别诊断哮喘、慢阻肺和ACOS的特征(表1)^{[2, 3, 4]}。表1收集了诊断和鉴别诊断成人哮喘、慢阻肺最有用的特征。ACOS的诊断应根据发病年龄、既往病史或家族史、肺功能检查结果、临床症状及治疗反应等进行综合分析以确立诊断。

(1) 收集支持哮喘或支持慢阻肺诊断的特征:在2015年GINA/GOLD联合指南用于诊断和鉴别诊断哮喘、慢阻肺和ACOS的表格中, 右侧两个表格支持哮喘或支持慢阻肺的小方框共11项, 对于每一位患者按照11个项目逐项数目的小方框数目进行评估, 如果患者符合某一项特征就在相应的小方框内划勾并计算每一列符合项的总和数。(2)支持哮喘或支持慢阻肺的诊断:评估患者后比较支持哮喘或慢阻肺诊断特征的小方框内的划勾的数目:如果在支持哮喘或在支持慢阻肺的一列中打勾的小方框达到3个或3个以上, 则支持哮喘或支持慢阻肺的诊断。(3)支持ACOS诊断:按照哮喘、慢阻肺临床特征11个小方框表进行评估后, 如果某一患者的每一列中的小方框数目相似, 即符合哮喘或符合慢阻肺的项目数量相似, 说明该患者同时具备哮喘和慢阻肺两种疾病特征, 提示该患者应考虑诊断为ACOS。

4.2.3 肺功能检查 通过肺功能检查可以确诊慢性气流受限, 但对于鉴别诊断具有固定性气流阻塞的哮喘、慢阻肺和ACOS方面则价值有限(表2)^{[3, 4]}。此外, 单次肺功能结果可能正常, 多次重复肺功能检查是必要的, 不仅有助于确定诊断, 还可以评估对初始治疗的反应性。

4.2.4 开始初始治疗 (1)如果临床综合症状评估提示为哮喘或ACOS, 或难以鉴别哮喘与慢阻肺时, 或诊断慢阻肺的可能性不大时, 应根据哮喘的治疗策略进行初始治疗, 并进一步检查以确定或修正诊断。ACOS治疗药物包括吸入性糖皮质激素(ICS)(根据症状水平选择低剂量或中等剂量), 如果已使用长效β ₂受体激动药(LABA), 需继续使用。如果仅使用ICS, 可加用LABA, 推荐ICS与LABA联合应用, 但不能用LABA单药治疗哮喘。(2)如果ACOS显示有慢阻肺临床特征, 建议使用支气管舒张药或者支气管舒张药联合ICS, 但不能用ICS单药治疗慢阻肺。(3)ACOS的治疗也应包括戒烟、肺康复、疫苗接种、合并症的治疗等。

4.2.5 专科检查或转诊 在出现以下情况时, 建议应尽快转诊到呼吸科专科以进一步诊断评估:(1)治疗后患者仍有持续性症状和/或急性加重; (2)因为哮喘或慢阻肺不典型, 导致诊断不确定; (3)症状不典型的哮喘或慢阻肺患者, 尤其疑似ACOS的患者; (4)需要排除其他疾病(如支气管扩张症、陈旧性肺结核、细支气管炎、肺纤维化、肺动脉 高压和心血管疾病等); (5)存在其他症状和体征(如咯血、体重明显下降、盗汗和发热), 提示可能合并其他肺部疾病; (6)存在可影响慢性气道疾病诊断和处理的合并症。

表1

表1

表1 哮喘、慢阻肺和ACOS的特征[2, 3, 4] 特征 哮喘 慢阻肺 ACOS 支持哮喘 支持慢阻肺 发病年龄 通常在儿童期发病, 但可在任何年龄发病 通常> 40岁 通常≥ 40岁, 但可在 儿童期或青少年期出现症状 口发病年龄 < 20岁 口发病年龄 > 40岁 症状随时间变化 症状在一定时间内可变(在每天或较长的时间内), 常活动受限, 常由运动、情绪恶化或大笑、接触灰尘或过敏原等诱发 慢性症状, 通常为持续性症状, 尤其在运动时 呼吸道症状(包括劳力性呼吸困难)呈持续性, 但可有显著变化 □症状随时间变化(数分钟、数小时或数天内) □症状在夜间或凌晨加重 □活动、情绪恶化或大笑、灰尘或过敏原接触等可诱发哮喘发作 □治疗后症状仍持续存在 □症状时好时坏, 但每天都有症状和劳力性呼吸困难 □先有慢性咳嗽、咯痰, 继之出现呼吸困难, 与诱发因素无关 肺功能 目前和/或既往曾证实存在可变的气流受限, 例如支气管舒张试验阳性、气道高反应性 在治疗后FEV1可能改善, 但吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC< 0.7持续存在 持续性气流受限, 不完全可逆性气流受限, 但常在目前或既往存在气道受限变异性增高 □可变的气流受限 (肺功能、PEF) □持续性气流受限 (支气管舒张剂后FEV1/FVC< 0.7) 症状间期的肺功能 在有症状间期可正常 持续性气流受限 持续性气流受限 □在有症状间期肺功能可正常 □在有症状间期肺功能异常 既往史或家族史 许多患者具有过敏症, 以及儿童时期的哮喘史和/或家族哮喘史 有毒颗粒物和气体暴露史(主要是吸烟和生物燃料) 常有被医生诊断的哮喘史(目前或既往)、过敏症和哮喘家族史和/或有毒颗粒物和气体暴露史 □既往被医生诊断为哮喘 □有哮喘家族史以及其他过敏性疾病(过敏性鼻炎或湿疹) □既往被医生诊断为慢阻肺、慢性支气管炎或肺气肿 □有长时间的危险因素暴露:吸烟、生物燃料 病程 常可自行或治疗后好转, 但可导致固定性气流受限 一般呈慢性进行性发展(即使接受治疗) 治疗后症状在一定程度上明显减轻。通常会病情进展、治疗需求高 □症状不随时间而恶化症状有季节性变化 □可自行好转或经支气管舒张剂或吸入糖皮质激素治疗数周后病情好转 □症状随时间缓慢加重(数年内进行性加重) □短效支气管舒张剂对症状缓解的效果有限 胸部X线 通常为正常 严重肺过度充气及其他慢阻肺改变 严重肺过度充气及其他慢阻肺改变 □正常 □严重肺过度充气 急性加重 会发生急性加重, 但治疗可明显降低加重风险 治疗可减少急性加重, 如果存在合并症可加重病情 急性加重可能比慢阻肺更多见, 但治疗可减少急性加重, 合并症可加重病情 气道疾病的综合诊断:如何使用该表格 在支持哮喘和支持慢阻肺两列中列出了最有助于鉴别哮喘和慢阻肺的特征。在相应的小方框内划勾并计总数。如果哮喘或慢阻肺的一列中划勾的小方框达到3个或以上, 则提示哮喘或慢阻肺的诊断; 如果在上述两列中的小方框数目相似, 则应该考虑ACOS诊断。 典型的气道炎性反应 嗜酸粒细胞和/或中性粒细胞 痰中有中性粒细胞、气道淋巴细胞, 可有系统性炎症 痰中有嗜酸粒细胞和/或中性粒细胞

表1 哮喘、慢阻肺和ACOS的特征[2, 3, 4]

表2

表2

表2 哮喘、慢阻肺和ACOS的肺功能特点[2, 3, 4] 肺功能变量 哮喘 慢阻肺 ACOS 吸入支气管舒张药前后FEV1/FVC正常 符合诊断 不符合诊断 不符合诊断 吸入支气管舒张药后FEV1/FVC< 0.7 提示气流受限, 但可自行或治疗后改善 确诊要求 经常存在 FEV1≥ 80%预测值 符合诊断(哮喘控制良好或处于症状间期) 在吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC< 0.7, 符合GOLD分级中的轻度气流受限(A组或B组) 符合轻度ACOS诊断 FEV1< 80%预测值 符合诊断。是哮喘急性加重的危险因素 提示气流受限的严重程度, 以及未来风险(如死亡和ACOS急性加重) 提示气流受限的严重程度, 以及未来风险(如死亡和ACOS急性加重) 可逆性气流受限(吸入支气管舒张剂后FEV1较基础值改善≥ 12%及200 ml) 通常可在哮喘病程的某段时间出现, 但在哮喘控制良好时或使用控制药物治疗后可能不会出现 常见, 而且FEV1越低出现可能性更大, 但也应考虑存在ACOS 常见, 而且FEV1越低出现可能性更大, 但也可考虑存在ACOS 显著的气流受限可逆性(吸入支气管舒张剂后FEV1较基础值改善增加≥ 12%及400ml) 很可能是哮喘 不常见, 需考虑ACOS 符合ACOS诊断

表2 哮喘、慢阻肺和ACOS的肺功能特点[2, 3, 4]

2012年西班牙慢阻肺专家共识提出了ACOS诊断标准^[14]:慢阻肺患者如果具有以下2项主要指标, 或1项主要指标+2项次要指标, 则强烈提示为ACOS。(1)主要标准: ①显著的支气管舒张试验阳性, 即吸入支气管舒张剂后FEV₁较基础值改善增加率≥ 15%且FEV₁绝对值增加≥ 400 ml); ②痰嗜酸性粒细胞增多; ③40岁前有哮喘史。(2)次要标准: ①总IgE升高; ②有过敏疾病史; ③2次及以上支气管舒张试验阳性(FEV₁较基础值改善增加≥ 12%和FEV₁绝对值增加≥ 200 ml)。