引用本文
高浩, 宁松毅, 刘广, 胡有根, 汤元杰. 萘哌地尔治疗输尿管远端结石有效性和安全性的Meta分析[J]. 武警医学, 2016,27(9): 895-899
GAO Hao, NING Songyi, LIU Guang, HU Yougen, TANG Yuanjie. Efficacy and safety of naftopidil for treatment of distal ureteral calculi: a systematic review and meta-analysis[J]. Medical Journal of the Chinese People's Armed Police Forces, 2016,27(9): 895-899  
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萘哌地尔治疗输尿管远端结石有效性和安全性的Meta分析
高浩1, 宁松毅2, 刘广2, 胡有根2, 汤元杰2
1.030001 太原,山西医科大学第一临床医学院
2.225003 扬州,山西医科大学附属武警江苏总队医院泌尿外科

作者简介:高 浩,硕士研究生。

收稿日期: 2016-04-20
摘要

目的 系统评价高选择性α1D受体阻滞药萘哌地尔治疗输尿管远端结石的有效性及安全性。方法 计算机检索了Pubmed、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据库和维普数据库,收集了萘哌地尔治疗输尿管远端结石的随机对照试验。由2名评价者共同评价纳入文献质量并提取资料,采用Review Manager 5.0完成资料分析。结果 共纳入11个研究,包含983例患者。Meta分析结果显示:与观察等待组相比,萘哌地尔组的排石率明显提高( RR=1.63,95% CI 1.32~2.03, P<0.01),排石时间缩短( WMD=-2.83,95% CI -3.75~-1.92, P<0.01),差异均有统计学意义。与α1A受体阻滞药组相比,二者排石率( RR=0.97,95% CI 0.78~1.20, P=0.76)和排石时间( WMD=0.15,95% CI 0.40~0.69, P=0.59)比较,差异均无统计学意义,但萘哌地尔组不良反应的发生率明显降低,差异有统计学意义( RR=0.52,95% CI 0.27~0.98, P=0.04)。结论 萘哌地尔能有效促进输尿管远端结石排出,与α1A受体阻滞药相比无明显差异,但不良反应发生率明显降低。

关键词: 输尿管远端结石; 萘哌地尔; 高选择性α1D受体阻滞药; 药物排石; Meta分析
中图分类号:R691.4
Efficacy and safety of naftopidil for treatment of distal ureteral calculi: a systematic review and meta-analysis
GAO Hao1, NING Songyi2, LIU Guang2, HU Yougen2, TANG Yuanjie2
1.The First Clinical Medical College, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China
2. Department of Urology, Jiangsu Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Force, Shanxi Medical University, Yangzhou 225003, China
Abstract

Objective To access the efficacy and safety of naftopidil in medical expulsive therapy of distal ureteral calculi.Methods A systematic search was performed in Pubmed, Cochrane Library, CNKI, Wanfang database and VIP database to identify RCTs that compared naftopidil and other therapy for distal ureteral calculi. Two authors independently assessed study quality and extracted data. All data were analyzed using RevMan5.0.Results 11 studies with a total of 983 patients met the inclusion criteria. There was a significant overall benefit for stone expulsion rate( RR=1.63, 95% CI 1.32-2.03, P<0.01)and stone expulsion time( WMD=-2.83, 95% CI -3.75--1.92, P< 0.01)in naftopidil group compared with watching waiting group. Compared with α1A adrenergic receptor blockers group, there was no statistically significant differences in expulsion rate( RR=0.97, 95% CI 0.78-1.20, P=0.76)and stone expulsion time( WMD=0.15, 95% CI -0.40-0.69, P=0.59). But naftopidil provided a significantly lower side effects rate( RR=0.52, 95% CI 0.27-0.98, P=0.04).Conclusions Naftopidil can effectively promote the expulsion of distal ureteral calculi. Compared with α1A-adrenergic receptor blockers, there are no statistically significant differences in expulsion rate and stone expulsion time, but with a significantly lower side effects rate.

Keyword: distal ureteral calculi; naftopidil; α1D adrenergic receptor blockers; medical expulsive therapy; Meta-analysis

近些年来, 我国泌尿系结石的发病率日渐升高, 逐渐成为世界上3大结石高发区之一。输尿管结石占泌尿系结石的33%~54%, 其中约70%的结石位于输尿管远端[1]。目前药物排石治疗是处理输尿管远端结石(直径≤ 10 mm、单侧单纯性输尿管结石)的一种有效方式。α 1受体阻滞药是研究较多的排石药物之一[2]。目前应用较多的坦索罗辛及西洛多辛等高选择性α 1A受体阻滞药在输尿管远端结石治疗中的作用已被证实, 并被应用于输尿管远端结石的治疗。萘哌地尔是近期被用于治疗输尿管远端结石的新型高选择性α 1D受体阻滞药, 但目前对于萘哌地尔治疗输尿管远端结石的疗效是否优于α 1A受体阻滞药, 仍然存在较大争议。本系统评价通过收集国内外关于萘哌地尔治疗输尿管远端结石的相关研究, 从中提取出符合纳入标准的文献进行Meta分析, 以明确萘哌地尔治疗输尿管远端结石的有效性和安全性。

1 资料与方法
1.1 资料

1.1.1 纳入与排除标准 纳入标准:(1)研究类型:所有涉及萘哌地尔治疗输尿管远端结石的随机对照试验, 语种限制英文和中文。(2)研究对象:患者性别不限, 所有适合萘哌地尔治疗的直径≤ 10 mm、单侧单纯性输尿管远端结石患者, 无禁忌证。排除标准:复杂性输尿管结石、严重肾积水、急慢性肾衰竭(血清肌酐> 132.6 μ mol/L)、泌尿系感染、妊娠期或哺乳期妇女、严重的躯体疾病、有输尿管内镜或者开放手术病史、目前正在使用其他药物(如:α 1A受体阻滞药、抗胆碱药物、钙通道阻滞药等)治疗输尿管结石、期望以外科手段解决问题的患者。

1.1.2 干预措施 实验组的治疗措施为萘哌地尔(必要时给予镇痛治疗), 对照组的治疗措施包括α 1A受体阻滞药(西洛多辛、坦索罗辛)和观察等待(镇痛、饮水等)。

1.1.3 终点指标 选择排石率及排石时间为终点指标。

1.2 检索策略

以“ selective α 1-adrenoceptor blocker” 、“ naftopidil” 、“ tamsulosin” 、“ silodosin” 、“ ureteral calculi” 、“ reterolithiasis” 、“ ureteral stone” 、“ distal ureteral stones” 、“ 选择性α 1肾上腺素能受体阻滞药” 、“ 萘哌地尔” 、“ 西洛多辛” 、“ 坦索罗辛” 、“ 输尿管结石” 、“ 输尿管远端结石” 、“ 膀胱壁内段结石” 等为检索词, 检索Pubmed、Cochrane Library、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库和万方数据库等数据库。检索时限为建库至2015年11月。

1.3 文献筛选及质量评价

由2位评价者根据纳入与排除标准独立决定文献的纳入与排除, 如有分歧, 则讨论解决或者通过第3位评价者的介入达成一致。随机对照试验的质量评价采用Jadal质量评分[3], 随机对照试验得分为1~5分, 其中1~2分为低质量研究, 3~5分为高质量研究。评价内容:(1)随机序列产生的恰当与否; (2)双盲法采用恰当与否; (3)是否描述了撤出或退出的数目和理由。

1.4 提取资料

提取各个研究的排石率、排石时间及不良反应的发生率等数据, 设计资料提取表, 交叉核对, 如有分歧, 则讨论解决或通过第3位评价者介入协商解决。

1.5 统计学处理

采用Review Manager 5.0软件进行Meta分析。二分类资料采用相对危险度(RR)分析统计量; 连续变量资料采用加权均数差(WMD)分析统计量, 各统计量均以95%CI表示。采用Q检验进行异质性分析, 若各研究之间无明显统计学异质性(P≥ 0.1, I2≤ 50%), 采用固定效应模型进行Meta分析; 若各研究之间存在统计学异质性(P< 0.1, I2> 50%), 采用随机效应模型进行分析。

2 结 果
2.1 文献检索和筛选结果

首先根据检索策略及限定条件进行数据库检索, 获得文献655篇。通过阅读文献标题及摘要, 根据制定的纳入排除标准剔除文献642篇。剩余13篇文献经过仔细阅读全文, 剔除重复发表及缺乏原始数据的文献, 最终纳入11个研究进行分析。11个研究中, 4个研究以α 1A受体阻滞药为对照, 7个研究以观察等待为对照。

2.2 纳入研究的特征和质量评价

见表1, 随访时间最少2周, 最多6周; Jadal评分2~5。

表1 萘哌地尔治疗输尿管远端结石的有效性及安全性纳入研究资料的基本特征和质量评价
2.3 Meta分析结果

7个研究比较了萘哌地尔与观察等待的排石率, 各研究之间存在统计学异质性(P=0.006, I2=67%), 采用随机效应模型进行分析, 结果显示:萘哌地尔的排石率明显提高, 差异有统计学意义(RR=1.63, 95%CI 1.32~2.03, P< 0.01, 图1)。

敏感性分析发现分别剔除7个研究, 合并效应量仍具有统计学意义, 且森林图结果方向均未发生改变, 研究结果稳定。4个研究比较了萘哌地尔和α 1A受体阻滞药的排石率, 各研究之间存在统计学异质性(P=0.03, I2=67%), 采用随机效应模型进行分析, 结果显示:二者排石率无明显差异(RR=0.97, 95%CI 0.78~1.20, P=0.76, 图1)。敏感性分析发现分别剔除4个研究, 合并效应量仍具有统计学意义, 且森林图结果方向均未发生改变, 研究结果稳定。

图1 萘哌地尔治疗输尿管远端结石实验组与对照组排石率的Meta分析

观察等待组中, 3个研究未统计排石时间, 2个研究以中位排石时间作为统计量, 2个研究以平均时间作为统计量比较了萘哌地尔组与观察等待组的排石时间。对2个以平均排石时间为统计量的研究进行Meta分析。2个研究之间无统计学异质性(P=0.65, I2=0%), 采用固定效应模型进行分析, 结果显示:萘哌地尔组的排石时间明显缩短, 差异有统计学意义(WMD=-2.83, 95%CI-3.75~-1.92, P< 0.01, 图2)。4个研究以平均时间为统计量比较了萘哌地尔和α 1A受体阻滞药的排石时间, 各研究之间无统计学异质性(P=0.87, I2=0%), 采用固定效应模型进行分析, 结果显示:二者排石时间无明显差异(WMD=0.15, 95%CI-0.40~0.69, P=0.59, 图2)。

4个研究比较了萘哌地尔和α 1A受体阻滞药不良反应(眩晕、头痛、体位性低血压、逆行射精等)的发生率, 各研究之间无统计学异质性(P=0.71, I2=0%), 采用固定效应模型进行分析, 结果显示:与α 1A受体阻滞药组相比, 萘哌地尔组不良反应的发生率明显降低, 差异有统计学意义(RR=0.52, 95%CI 0.27~0.98, P=0.04, 图3)。

2.4 异质性分析

纳入的11个研究中, 实验组和对照组患者的年龄、性别、结石大小及位置等基线资料较为一致, 但不同研究之间萘哌地尔的使用剂量不同, Lu J L 2012、张忠林2009、冉清2008和金晓华2012使用的剂量为25 mg/d, Sun X Z 2008、Lv J L 2014、Tsuzaka Y 2011和王浩敏2010使用剂量为50 mg/d, Kohjimoto Y 2015和Kumar S 2013使用剂量为75 mg/d, Zhou SG 2011使用剂量为10 mg/d。11个研究中, 患者在服药期间采用腹部平片或腹部CT定期复查, 但不同研究之间复查时间不全一致, 因此, 可能导致不同研究间结石排出时间有一定差异。

图2 萘哌地尔治疗输尿管远端结石实验组与对照组排石时间的Meta分析

图3 萘哌地尔治疗输尿管远端结石实验组与对照组不良反应发生率的Meta分析

3 讨 论

越来越多的随机对照试验及循证医学证据表明, α 1受体阻滞药能有效地提高输尿管远端结石的排出率。输尿管的肾上腺素能受体于1970年由Malin等[15]首次发现。Dellabella等[16]发现α 1肾上腺素能受体阻滞药可能通过松弛输尿管平滑肌、增加结石周围的输尿管压力梯度、减少结石周围输尿管蠕动, 同时降低排尿压力来促进结石的排出。α 1受体分为3个不同的亚型:α 1A、α 1B和α 1D, 且在输尿管上的分布数量依次为α 1D> α 1A> α1B17。α 1D受体在输尿管远端中的分布数量最多, 因此, α 1D受体阻滞药可能在治疗输尿管远端结石时疗效优于α 1A受体阻滞药。萘哌地尔是高选择性的α 1D受体阻滞药, 其对α 1D受体的亲和力大约是α 1A的3倍[18]。Ohgaki等[19]的一项研究比较了坦索罗辛、萘哌地尔和乌拉地尔与传统治疗方式的疗效, 结果显示:与对照组相比, 只有萘哌地尔明显提高了排石率。但Sasaki等[20]研究发现, 在人类输尿管中α 1A受体在肾上腺素诱导的输尿管收缩中起主要作用。Tsuzaka等[7]的随机对照研究结果显示:与萘哌地尔组相比, 西洛多辛组排石率明显提高, 二者排石时间和镇痛药物使用次数无明显差异。故目前对于萘哌地尔治疗输尿管远端结石是否优于α 1A受体阻滞药尚存争议。

目前, 关于萘哌地尔与α 1A受体阻滞药的研究较少, 且各研究之间的结果尚不一致。Ohgaki 等[19]研究结果显示萘哌地尔排石率高于坦索罗辛, 该研究萘哌地尔使用剂量较高、研究样本量较少, 可能影响结果的稳定性。Meta分析可以通过定量的方式将多个单中心研究结果进行合并, 以提高结论的可靠性, 寻求解决问题的最佳证据。本研究结果显示:萘哌地尔在治疗输尿管远端结石时, 与观察等待相比, 能明显提高排石率及缩短排石时间; 与高选择性α 1A受体阻滞药相比, 二者排石率和排石时间无明显差异, 但萘哌地尔组眩晕、头痛、体位性低血压和逆行射精等不良反应的发生率明显降低。

上述不良反应发生的原因可能与α 1受体阻滞药对α 1不同亚型受体的亲和力有关。虽然α 1A受体阻滞药对α 1A受体的亲和力较强, 但同时对α 1B受体也有一定的亲和力[21]。α 1A受体阻滞药除作用于输尿管远端的α 1A受体外, 也作用于心脑血管的α 1B受体, 引起心脑血管扩张[22], 从而导致眩晕、头痛和体位性低血压等不良反应的发生。α 1A受体阻滞药作用于泌尿生殖腔的α 1A受体, 可引起生殖道管腔扩张, 从而导致逆行射精的发生[23]。萘哌地尔是高选择性的α 1D受体阻滞药, 对α 1B受体无明显阻断作用, 且对α 1A受体的亲和力也不如α 1A受体阻滞药, 这是它不良反应发生率低的主要原因。因各研究采用中位数或均数比较镇痛药使用次数等, 故未能将镇痛药的使用次数进行合并分析。

本系统评价的不足之处是:(1)各研究之间萘哌地尔使用剂量不同; (2)部分研究样本量小, 随机化及盲法不明确; (3)各个研究随访时间不同。这些因素可能影响结果的稳定性。因此期待更多高质量、大样本的随机对照研究验证萘哌地尔治疗输尿管远端结石的疗效。

综上所述, 本研究发现萘哌地尔能明显促进输尿管远端结石的排出, 疗效与α 1A受体阻滞药无明显差异, 但不良反应发生率明显降低, 因此, 萘哌地尔可作为输尿管远端结石排石治疗的一种新选择。

The authors have declared that no competing interests exist.

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