引用本文
苗同国, 马立伟, 王立静, 陈午盛, 邵明亮, 段玉松. 中药联合TACE对原发性肝癌患者免疫功能的影响[J]. 武警医学, 2016,27(9): 928-931
MIAO Tongguo, MA Liwei, WANG Lijing, CHEN Wusheng, SHAO Mingliang, DUAN Yusong. Influence of Traditional Chinese medicine combined with transcatheter arterial chemoembolization on immune function of primary liver cancer patients[J]. Medical Journal of the Chinese People's Armed Police Forces, 2016,27(9): 928-931  
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中药联合TACE对原发性肝癌患者免疫功能的影响
苗同国, 马立伟, 王立静, 陈午盛, 邵明亮, 段玉松
050021,河北省石家庄市第五医院介入科

作者简介:苗同国,硕士,主治医师。

收稿日期: 2016-03-09
摘要

目的 观察中药联合肝动脉灌注化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)对原发性肝癌患者免疫功能的影响。方法 原发性肝癌80例被分为治疗组(中药联合TACE组,40例)和对照组(TACE组,40例)。两组均于TACE术前24 h、术后1周和4周,检查外周血T淋巴细胞亚群、CD4CD25调节性T淋巴细胞(Treg),以及AFP含量,并进行临床疗效及生活质量评分(KPS)比较。结果 治疗1周后,对照组CD3+[(45.26±2.83) vs (50.16±6.31)]、CD4+[(22.65±2.35) vs (27.12±3.36)]、CD4+/CD8+[ (0.85±0.16) VS (1.16±0.27)]较术前降低,CD8+[(32.48±6.21) vs (27.36±5.64)]及CD4+CD25+[(12.65±5.12) vs (9.15±3.63)]调节性T淋巴细胞(Treg)呈升高趋势,差异有统计学意义( P<0.05);治疗组CD3+[(46.55±3.94) vs (49.33±3.12)]、CD4+[(23.13±2.72) vs (25.53±2.52)]、CD8+[(25.26±3.52) vs (27.69±5.13)]、CD4+/CD8+[(1.13±0.39) vs (1.22±0.16)]及Treg细胞[(10.36±5.62) vs (8.20±2.25)]较治疗前变化无统计学意义( P>0.05)。治疗4周后,两组患者T细胞亚群各项指标均较术前明显改善( P<0.05),组间比较差异无统计学意义( P>0.05);Treg细胞组间比较,治疗组优于对照组[(3.96±1.32) vs (6.21±3.42)],有统计学意义( P<0.05)。AFP测定及KPS评分,治疗组均优于对照组。结论 中药联合TACE可以更好的改善原发性肝癌患者的免疫状况及生活质量。

关键词: 原发性肝癌; 中药; 肝动脉灌注化疗栓塞术; 细胞免疫功能
中图分类号:R735.7
Influence of Traditional Chinese medicine combined with transcatheter arterial chemoembolization on immune function of primary liver cancer patients
MIAO Tongguo, MA Liwei, WANG Lijing, CHEN Wusheng, SHAO Mingliang, DUAN Yusong
Department of Interventional Radiology, Fifth Hospital of Shijiazhuang, Shijiazhuang 050021, China
Abstract

Objective To explore the influence of Traditional Chinese Medicine combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) on immune function in primary liver cancer patients.Methods A total of 80 patients with pathologically-proved PLC were enrolled in this study, and randomly divided into a study group and a control group.The study group was treated with TCM combined TACE, while the control group was treated by TACE alone. Peripheral blood T lymphocyte subsets cells, AFP, CD4+CD25+ Treg cell, as well as the therapeutic effect, Karnofsky sore (KPS) were determined 24 h before treatment and one, and 4 weeks after treatment. The results were statistically analyzed.Results At the end of the first week after treatment, the preoperative peripheral T lymphocyte subsets CD3+(45.26±2.83) vs (50.16±6.31), CD4+(22.65±2.35) vs (27.12±3.36) T cells and CD4+/CD8+(0.85±0.16) vs (1.16±0.27) in the study group were significantly lower,while CD8+(32.48±6.21) vs (27.36±5.64) T cells, CD4+CD25+(12.65±5.12) vs (9.15±3.63) Treg cells were significantly higher than that before treatment( P<0.05). However, in control group, the peripheral T lymphocyte subsets CD3+, CD4+, CD8+T cells and CD4+/CD8+ were not statistically significantly different. After 4 weeks,for two groups, the peripheral T lymphocyte subsets CD3+(46.55±3.94) vs (49.33±3.12), CD4+(23.13±2.72) vs (25.53±2.52), CD8+(25.26±3.52) vs (27.69±5.13) T cells and CD4+/CD8+(1.13±0.39) vs (1.22±0.16) were significantly different ( P<0.05). Treg cells, AFP, KPS were statistically significantly different when compared with those in the control group ( P<0.05).Conclusions TCM combined with TACE can enhance the immunity and quality of life in patients with primary liver cancer.

Keyword: primary liver cancer; traditional Chinese medicine; transcatheter arterial chemoembolization; cellular immune function

原发性肝癌(primary liver carcinomas, PLC)是我国常见的恶性肿瘤, 具有较高的发病率和死亡率。介入治疗是治疗肝癌, 特别是中晚期肝癌的有效措施之一, 但其也存在着诸多的弊端。例如, 介入治疗后肿瘤侧支循环的建立、肿瘤生物学行为、对化疗药物的不敏感、免疫功能抑制, 以及肝功能损害等, 都制约着介入治疗的远期疗效和患者生活质量的提高。如何寻找一个有效治疗措施, 改进其技术方法、获取最有效药物是目前介入治疗的研究重点。

本研究拟用自制中药制剂(柔肝增免合剂)配合肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治疗原发性肝癌, 通过检测肝癌患者在不同治疗时段外周血CD3、CD4、CD8、CD4/CD8及CD4CD25调节性T淋巴细胞(Treg), 以及AFP含量, 以观察肝癌患者机体免疫功能的变化和由此带来的对肝癌患者临床疗效和生活质量的影响。

1 对象与方法
1.1 对象

选取我院2011-01至2014-12经临床或肝穿病理证实为原发性肝癌的患者80例。病例选择标准为卫生部《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》[1]。其中男62例, 女18例。肝功能Child-Pugh分级[1]:A级28例, B级41例, C级11例。两组研究对象久居当地, 在年龄、性别、饮食、嗜好、民族、气候环境等方面基线一致。所有研究对象均有乙型肝炎病史, 均无糖尿病、类风湿、甲状腺功能亢进等自身免疫性疾病史, 入组前后均未进行过免疫治疗。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗分组 采用SAS软件, 给定种子数, 将所有符合入选条件的患者随机分入治疗组和对照组。治疗组40例, 应用肝动脉灌注化疗栓塞术并口服中药柔肝增免合剂治疗; 对照组40例, 单纯应用肝动脉灌注化疗栓塞术治疗。

1.2.2 肝动脉灌注化疗栓塞术 全部患者均符合TACE治疗适应证[1], 并行TACE治疗, 采用Seldinger技术, 经皮股动脉穿刺, 将导管超选择至肿瘤供血动脉并行DSA造影。根据肿瘤血供情况进行栓塞。治疗方案为氟尿嘧啶750~1000 mg, 顺铂40~80 mg, 丝裂霉素20 mg, 联合超液化碘油5~15 ml进行栓塞。

1.2.3 中药制剂 柔肝增免合剂主要成分:党参、黄芪、白芍、白花蛇舌草、半枝莲、青皮、陈皮、三棱、莪术、生山楂等。功效:益气柔肝, 软坚散结。用法:每日1剂, 2次/d, 水煎服。由石家庄市第五医院制剂室煎取, 采用韩国东华DHJ-102煎药机, 每剂煎取2袋, 每袋150 ml。

1.3 流式细胞术(flow cytometry, FCM)检测

CD3、CD4、CD8、CD4CD25及CD4/CD8 、CD4CD25/CD4比值 分别于术前24 h和术后1周、术后4周早晨空腹静脉采集血样。用淋巴细胞分离液密度梯度离心法分离外周血中有核细胞, 外周血中有核细胞染色标记30 min, 溶血 10 min, 300 g 离心 5 min, 弃上清液, PBS洗2次, 随后上机检测。采用德国美天妮MACS Quant流式细胞仪检测并分析免疫细胞亚群。

1.4 疗效评定标准

1.4.1 实体瘤疗效评价标准 根据TACE术前及术后4周CT结果对照比较, 分为:(1)完全缓解(CR), 病灶全部吸收者; (2)部分缓解(PR), 肿瘤最大直径乘以其垂直直径较治疗前缩小50%以上; (3)稳定(SD), 病灶缩小面积不到25%或增大不超过25%; (4)进展(PD), 病灶较治疗前扩大25%。有效率(%)=CR+PR/观察组例数× 100%。

1.4.2 生活质量 以卡氏评分法(KPS), 评为降低、稳定、提高三级。治疗后比治疗前增加10分以上者为提高, 减少10分以上者为降低, 无变化者为稳定。

1.5 统计学处理

采用SPSS16.0统计软件, 计量资料以 x̅± s表示。2组资料均数比较用两样本t检验; 若2组资料明显不符合正态分布, 则采用Wilcoxon秩和检验, 多组资料采用方差检验, 以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 一般资料

两组患者性别、年龄、肝功能分级等方面比较差异无显著意义(P> 0.05), 具有可比性(表1)。

表1 两组原发性肝癌患者一般资料比较(n=40)
2.2 治疗前后T细胞亚群比较

治疗前两组患者各项指标比较差异无统计学意义。治疗1周后, 对照组CD3、CD4、CD4/CD8较术前明显降低, CD8及Treg细胞呈升高趋势, 差异有统计学意义(P< 0.05); 治疗组CD3、CD4、CD8、CD4/CD8及Treg细胞较治疗前变化无统计学意义。治疗4周后, 两组患者T细胞亚群各项指标均较术前明显改善(P< 0.05), 组间比较差异无统计学意义(P> 0.05); Treg细胞组间比较, 治疗组优于对照组, 有统计学意义(P< 0.05, 表2)。

表2 两组原发性肝癌患者治疗前后外周血淋巴细胞亚群比较(n=40; %; x̅± s)
2.3 治疗前后AFP变化情况比较

两组患者治疗前AFP值比较, 差异无显著意义(P> 0.05), 具有可比性; 治疗后AFP均有所下降, 组间比较治疗组优于对照组, 差异有统计学意义(P< 0.05, 见表3)。

表3 两组原发性肝癌患者治疗前后AFP比较(n=40; ng/mL)
2.4 疗效评价

2.4.1 体力状况(KPS)评分比较 两组患者治疗前后体力状况评分经t检验, 治疗组差异有统计学意义(P< 0.05); 对照组差异无统计学意义(P> 0.05), 组间比较差异有统计学意义(P< 0.05) 。见表4。

表4 两组原发性肝癌患者体力状况(KPS)评分比较(n=40; x̅± s)

2.4.2 实体瘤疗效评价标准进行比较 两组患者客观疗效比较, 差异无统计学意义(表5)。

表5 两组原发性肝癌患者实体瘤疗效评价标准进行比较[n=40; (n; %)]
3 讨 论

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一, 它起病隐匿, 病死率高, 在我国恶性肿瘤死亡率中已居第二位。早期患者多无症状, 确诊时多已属中晚期, 通常只有30%~40%的患者适合接受包括肝脏移植及外科切除在内的根治性治疗[2]。介入治疗是目前非手术治疗肝癌的首选方案, 其中, 肝动脉化疗栓塞适应证较广, 以创伤小、栓塞肿瘤血管效果明显、局部药物浓度高等特点被国内外广泛采用[3], 已然成为治疗中晚期肝癌的主要手段。同时, 介入治疗引发的毒副作用也难以避免, 比如栓塞后综合征, 以及化疗药物作用所引起的免疫功能下降、骨髓抑制、肝功能损伤等不良反应, 并且多次反复治疗, 导致了患者耐受性下降, 疗效降低。

中医药对中晚期肝癌的治疗上具有独特的优势, 具有改善临床症状, 缩小肿瘤及延长带瘤生存期等方面的效果。肝癌属于中医学“ 癥瘕” “ 积聚” 、“ 鼓胀” 等病的范畴, 其发生主要以正气虚损, 气血亏虚为本, 湿、毒、郁、瘀为标, 日久导致肝癌的形成。故治疗上活血化瘀、软坚散结以柔肝, 扶正培本、益气养血以增免, 遂成为本方柔肝增免合剂的指导原则。

加强对机体免疫状态的监测, 对于肝癌患者病情评估、临床诊疗方案的制定、完善肝癌治疗模式和提高疗效具有重要作用[4]。并且, 机体的免疫功能与肿瘤的发生、发展及转归密切相关, 其中 T淋巴细胞在机体抗肿瘤的免疫调节中起着举足轻重的作用[5]。本研究发现两组肝癌患者均存在着细胞免疫功能紊乱, 表现为外周血CD4、CD4/CD8水平明显降低, CD8比例明显升高, 提示肝癌患者的细胞免疫功能处于明显抑制状态。对照组治疗1周后, CD3、CD4、CD4/CD8比值较治疗前显著降低, CD8及Treg细胞明显升高, 表明TACE治疗在短时间内加重了肝癌患者原有的免疫抑制状态。可能因为大部分肝癌患者已到了中晚期, 肿瘤体积较大, 介入栓塞范围较大, 对肝组织产生了的一定损害, 且短期内应用大剂量化疗药物进一步加重了原有的免疫抑制状态。治疗4周后, 在未给予免疫增强剂情况下, 患者免疫功能恢复明显好于治疗前, 这可能是由于TACE 直接杀伤肿瘤细胞, 减轻甚至清除肿瘤负荷, 致使肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子减少, 使得肿瘤导致的免疫抑制得到缓解, 促进了机体免疫功能的恢复, 呈现先抑后扬的态势。与我科既往的研究结果一致[6], 并未呈现出明显的免疫抑制状态。治疗组在合用柔肝增免合剂的情况下, 治疗1周后并未加重免疫抑制状态, 治疗4周后呈现出了较对照组更佳的免疫功能改善, 对评价肿瘤治疗效果的重要指标— — 甲胎蛋白的减低也更有意义, 在患者的生存质量上也具有明显改善效果。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范(2011版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2011, 27(11): 1141-1159. [本文引用:3]
[2] Song P, Tang W, Tamuras S, et al. The management of hepatocellular carcinoma in Asia: a guideline combining quantitative and qualitative evaluation[J]. Biosci Trends, 2010, 4(6): 283-287. [本文引用:1]
[3] Lencioni R. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2010, 52(2): 762-773. [本文引用:1]
[4] O’Beirne J P, Harrison P M. The role of the immune system in the control of hepatocellular carcinoma[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2004, 16: 1257-1260. [本文引用:1]
[5] 王志利, 张跃伟, 徐丹凤. 射频消融治疗肝癌后机体免疫功能变化的研究进展[J]. 当代医学, 2012, 18(14): 24-25. [本文引用:1]
[6] 王立静, 苗同国, 宁更献, 等. 肝动脉化疗栓塞术对原发性肝癌患者T 淋巴细胞亚群的影响[J]. 介入放射学杂志, 2015, 24(2): 174-177. [本文引用:1]