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吴士文, 张淑. 肌肉疾病诊断及治疗进展[J]. 武警医学, 2017,28(12): 1189-1192
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肌肉疾病诊断及治疗进展
吴士文, 张淑
100039 北京,武警总医院神经内科

作者简介:吴士文,博士,主任医师。

收稿日期: 2017-08-25
关键词: 肌肉疾病; 肌肉萎缩; 肌营养不良; 基因编辑
中图分类号:R746

    肌肉疾病可分为遗传性与非遗传性两大类。遗传性肌肉疾病主要包括代谢性、先天性、肌原纤维性肌病, 以及各种肌营养不良; 非遗传性肌肉疾病主要包括感染性及免疫介导性肌肉疾病、中毒代谢相关性肌肉疾病等。严格地说神经肌肉接头疾病如重症肌无力等不属于肌肉疾病, 但常常也被归入在肌肉疾病之列。近年来, 由于分子生物学、免疫学技术的飞速进展, 使得肌肉疾病从诊断到治疗发生了许多概念性的改变, 肌肉疾病研究确实进入了一个崭新的时代。

    1 诊 断

    在既往的肌肉疾病诊断中, 临床表现、肌电图、肌酶检查, 以及肌肉病理是最主要的诊断依据。其中, 肌肉病理(包括组织病理+免疫病理), 一直被视为诊断的金标准。但近年来, 分子诊断在肌肉疾病的诊断中占有越来越重要的地位。更多的时候, 需要临床表现、肌电图、肌酶检查、肌肉病理, 以及基因检测, 甚至肌肉MRI检查来综合判断。

    1.1 临床表现

    许多肌肉疾病在临床表现上极为相似, 难以区分。例如典型的先天性肌病, 大多表现为均匀性肌肉萎缩、缓慢进展或非进展性肌肉无力, 单纯从临床角度上难以判断, 需要肌肉病理及基因检查来辅助诊断。这种临床表现的相似性, 同样见于多种肌营养不良症。此外, 随着对疾病的不断认识, 发现许多疾病临床表现差异很大, 例如:中央轴空病, 严重者可以表现为出生时就呼吸肌无力、吞咽无力而需要使用呼吸器, 以及鼻肠管进食, 而轻症者可以没有任何临床症状[1]。因此, 单纯从临床上很难给出一个明确的诊断。

    1.2 病理

    病理改变是一种动态变化的过程, 影响了肌肉病理诊断价值。还是以先天性肌病为例, 早期的中央轴空病在病理表现上, 可以表现为均一的1型肌纤维, 而无轴空结构, 也可以病理上先表现为不典型的多微小轴空改变, 后期表现出典型的中央轴空样结构[2]。这就是病理改变的时空性, 部分肌营养不良也可以这样, 早期病理改变不明显, 而后期出现典型的坏死与再生的改变。此外, 还需要考虑肌肉累及的不均匀分布, 有些肌群肌肉改变不明显, 如炎性肌病, 呈现为灶性分布, 有可能肌肉病理没有取到典型的病灶。

    此外, 病理也有一定重叠性, 如中央轴空病的病理上可以同时出现杆状体。当然, 这种病理改变的不特异性在肌营养不良中更为显著, 都表现为肌纤维有坏死与再生, 以及肌间质的纤维化, 如果此时, 没有特异性的抗体来进行免疫学鉴别, 如sarcoglycanopathy中的LGMD2C-LGMD2F, 在免疫染色时, 同时出现减弱或不表达, 临床表现也很一致, 只能结合基因检查去确诊[3]。

    1.3 基因检测

    目前, 基因检测在遗传性肌肉疾病诊断中发挥着重要的作用, 甚至可以减少有创性的肌肉病理检查。例如, 假肥大型肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)的诊断流程, 也是建议先行基因检查, 如果确诊, 则不需要再行肌肉病理活检[4]。然而, 基因检查的广泛开展, 也给诊断带来另外的困惑: (1)同一基因可以导致不同疾病, 这种现象甚至导致临床上不同类型肌肉疾病概念上的模糊, 如SEPN1是先天性肌病中多微小轴空病的致病基因[5], 同时也是伴脊柱强直的先天性肌营养不良致病基因[6]。先天性肌病与先天性肌营养不良是截然不同的临床分类疾病。正是由于同一个致病基因, 可以把这两种不同疾病界限模糊化, 一定会存在临床表现上介于两者之间, 且病理上同时存在肌营养不良改变和多微小轴空改变的病例[7]。更有甚者, 肌营养不良与神经肌接头疾病也可以临床界限模糊, 如GMPPB基因是LGMD2D的致病基因, 也是一种先天性肌无力综合征的致病基因。在临床上就存在着先天性肌无力的患者, 同时表现有肌营养不良的病理改变, 也存在LGMD2D患者重复频率电刺激下出现波幅递减的肌无力综合征的临床及电生理改变[8, 9] 。(2)基因解读的本身也存在一定的困难。有研究表明, 每位健康人也携带着200~300个罕见基因突变, 所以检测发现一个罕见突变, 是否一定是疾病的责任致病突变, 需要复杂的判断过程, 通常在临床中是难以完全解决的。(3)对基因的认识及基因检测方法学上还存在不足。如:0.3% DMD突变位于内含子中间区域, 单纯DNA水平上的一代测序或二代测序是不能发现的。此外, 不同基因的表达调控也影响临床表型。如:SPP1、LTBP4及AGGED1等基因的多态性均可以影响DMD的临床表型[10]。

    1.4 血清抗体检测

    在诊断学方面, 多种抗体的发现及检测给炎性肌肉疾病尤其是免疫介导的相关肌病的诊断也带来了许多改变。特发性肌炎的肌炎特异性自身抗体及肌炎相关抗体是一个重要的生物学标志, 肌炎特异性自身抗体(MSAs)的阳性率高达50%~60%[11], 多为抗细胞核和细胞质蛋白, 常见为抗氨酰转移RNA(tRNA)合成酶抗体、Jo-1抗体、抗Mi-2抗体、抗P155/140抗体、抗-SRP抗体、抗NXP-2抗体、抗TIF-1r抗体、抗黑色素瘤分化-相关5抗体(抗MDA5抗体)和抗-CADM-140抗体等。特发性炎性肌病自身抗体有助于确定临床表型、预示治疗反应、肌肉外器官受累。抗Jo-1抗体与雷诺氏现象、间质性肺病和关节炎症状相关; 抗Mi-2抗体提示急性发病、严重皮疹、治疗反应佳的皮肌炎; 抗黑色素瘤分化-相关5抗体(抗MDA5)或称抗CADM-140抗体与侵袭性间质性肺病相关; 抗p155/140靶向转录中间因子I-γ ( TIFI-γ )及抗NXP-2抗体与成人癌相关的皮肌炎相关; 胞质-5-核苷酸酶抗体( CN1A)与包涵体肌炎相关, 但皮肌炎、多发性肌炎阳性率很低, 故有鉴别意义[12]; 抗SRP抗体与免疫介导的坏死性肌病相关; 他汀相关的肌病, 常可测出β -羟-β -甲戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抗体[13]。且目前研究表明, 单纯的多发性肌炎是及其罕见的。

    1.5 MRI

    由于MRI对肌肉组织的高敏感性和高分辨率, 可以应用于肌肉组织病变范围和程度的确定, 指导肌电图及肌肉活检的选择部位, 也可以动态观察肌肉水肿及脂肪化的程度, 用于治疗的疗效判断。因此, 近些年来肌肉MRI逐渐被广泛应用于特发性炎性肌病、肌营养不良及先天性肌病等肌肉疾病的基础与临床研究中[14]。有些疾病肌肉受累的分布比较特异性, 如dystrophinopathy的肌肉损害, 大腿主要表现为内收肌、股四头肌、股二头肌受累明显, 缝匠肌、股薄肌、半腱半膜肌相对回避, dysferlinopathy的肌肉损害, 小腿主要表现为腓肠肌、比目鱼肌较早受累(萎缩), 典型者呈“ 三明治” 样改变, 部分前群肌受累明显, 等等。这种特异性, 对于诊断有较高的临床指导价值。然而, 大多数肌肉疾病MRI表现缺乏疾病特异性, 仍需要结合其他辅助诊断方法来判断。随着新开展扫描方法与分析技术的在肌肉MRI中应用, 如:全身核磁成像、磁共振波谱成像、磁共振弹性成像、身体成分分析和量变曲线分析等, MRI在肌肉疾病的诊断中必将起着越来越重要的作用。

    所以, 从目前来看, 肌肉疾病的诊断需要综合临床表现、肌电图、肌酶、肌肉病理, 基因检测, 以及肌肉MRI等多种医学信息来综合判断。

    2 治 疗

    肌肉疾病尤其是遗传性肌肉疾病长久以来没有特效的治疗方法, 传统的治疗主要集中于呼吸、循环、消化、康复等多脏器的对症支持处理, 在此不再一一赘述。近年来分子生物学的快速进展, 尤其是基因编辑技术, 给遗传性肌肉疾病的治疗带来革命性的变革。免疫学的研究进展给炎性反应及免疫介导肌肉疾病也带来了许多新的治疗药物。

    2.1 基因治疗

    2016年9月美国FDA通过特殊渠道批准51号外显子跳跃药物 Eteplirsen上市, 给遗传性肌肉疾病的治疗带来了曙光, 具有里程碑意义[15, 16]。目前正在研究中的基因治疗主要分为三种:(1)Antisense oligonucleotides(RNA类药物), Eteplirsen就是属于这类的RNA药物; (2)通读疗法; (3)CRISPR-Cas9基因编辑技术药物。

    外显子跳跃作为一种基因治疗手段, 已经显示出广阔的应用前景。就杜氏肌营养不良来说, 通过使用人工RNA-反义寡核苷酸跳跃缺失基因附近的外显子, Eteplirsen可以将DMD型患者的移码突变修改为BMD型的非移码突变。国际多中心合作的外显子51跳跃的Ⅱ 期临床试验已经基本结束, 结果证明可以使DMD患者骨骼肌表达抗肌萎缩蛋白, 并改善6 min步行距离, 并且未发现严重的不良反应[17]。外显子44、45、53跳跃的临床试验也正在进行中。反义寡核苷酸(RNA类药物), 与改变DNA的途径相比, 它不改变人体内基因的DNA, 以避免此治疗的不安全因素遗传给下一代或在人群中传播。可以根据需要继续或停止, 而且属于小分子药物, 免疫排异小。但是由于它是作用于pre-mRNA, 不是DNA层面的编辑, 所以需要终生给药, 并且针对特定基因类型治疗。

    DMD患者中10%~15%因为抗肌萎缩蛋白基因外显子的无义突变所致。通过药物可以在翻译过程中翻译终止密码子, 完成翻译过程, 合成不完全的抗肌萎缩蛋白, 称为通读疗法。氨基糖甙类庆大霉素、硫酸阿贝卡星、泰乐霉素和负霉素被证明具有通读活性。但在实际的临床试验中, 庆大霉素因肾毒性和耳毒性的问题无法增加剂量, 疗效不满意。后期通过6个月的长期用药结果发现, 庆大霉素可以使15%的治疗组患者表达抗肌萎缩蛋白, 且实验组6 min步行距离下降较对照组明显减小[18]。目前, 供口服治疗的通读药物PTC124的临床试验正在进行。

    CRISPR-Cas9基因编辑技术, 通过非同源性未端连接及同源重组修复途径来编辑基因。非同源性未端连接高效, 可以用于任意基因位置上的剪切, 同源重组修复, 效率较低, 但是可以完成基因精确的修复。例如, 非同源性未端连接可用于DMD的外显子跳跃治疗, 可以任意切除一个或多个外显子, 也可用于内含子或3'UTR端的动态突变的修复, 这样可以治疗C9orf72所致的肌萎缩侧索硬化或额颞叶痴呆, 也可以治疗强直性肌营养不良1型[19]。同源重组修复理论上可以治疗任何一种DNA水平的基因遗传疾病。例如:在SMA治疗研究中, 把SMN2基因中7号外显子起始区域的一个碱基T修改为C, 这样就生成SMN1样的基因了, 可以表达相对足够的SMN蛋白治疗SMA, 这在实验室中已经取得了成功, 目前已经通过FDA批准, 应用于临床[20]。

    然而, 大部分基因治疗的药物仍在研究之中。即使Eteplirsen上市也需要扩大样本去证实有效性。为什么目前遗传性肌肉疾病的临床试验研究很困难呢?以DMD的研究为例, 主要有以下几个方面:(1)入组患者数量少, 影响研究速度及观察结果; (2)DMD治疗与照料的差异性太大; (3)研究缺乏有效的生物标记物; (4)需要更精确的运动功能的评估方法; (5)每个个体dystrophin基因突变没有精确测序; (6)相关的影响表观的基因没有认识[16, 21]。

    2.2 免疫抑制药

    特发性炎性肌病对免疫抑制药或免疫调节药治疗有效, 皮肌炎、多发性肌炎、坏死性肌病疗效显著, 包涵体肌炎有一定疗效, 但缺乏一级证据。新的免疫抑制药的使用给免疫介导的疾病带来了新的治疗希望。例如:他克莫司、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等对重症肌无力及炎性肌肉疾病的治疗。同时, 免疫抗体的检测, 也为治疗药物的选择提供了帮助。例如:胆碱酯酶抑制药对MuSK-MG抗体阳性的重症肌无力效果不佳, 但对免疫治疗有效[22]。部分患者免疫治疗效果不佳或出现严重不良反应, 是由于免疫治疗的用药不规范。

    目前, 临床常用的免疫抑制药物治疗方案建议如下:(1)硫唑嘌呤成人目标剂量应为2 mg/(kg· d), 2次/d, 可从50 mg/d开始, 一周后增量至100 mg/d, 渐增至目标剂量。不良反应为胃肠道反应、白细胞降低、肝功能损害, 应注意监测甲基转移酶水平, 以减少骨髓抑制的发生。(2)吗替麦考酚酯成人开始剂量为500 mg, 2次/d, 按每周增加500 mg至靶剂量2~3 g/d。不良反应为骨髓抑制、肝功能损害、高血压、胃肠道反应、鼻窦炎、精神模糊、咳嗽、致畸、感染及肿瘤风险。(3)环孢素A和他克莫司同为钙调神经磷酸酶抑制药, 抑制T细胞活化。应用于治疗特发性炎性肌病有效, 环孢素A成人初始剂量为4 mg/(kg· d), 他克莫司剂量0.05~0.10 mg/(kg· d), 2次/d。不良反应为骨髓抑制、高血压、肌酐及尿素氮升高、肝酶升高、毛发增多、皮肤变黑、感染、震颤、牙龈增生、致畸、肿瘤风险等。(4)环磷酰胺治疗成人难治或重症特发性炎性肌病有少数报告, 每月0.5~1.0 g/m2, 6~12个月, 也可口服, 1.0~2.0 mg/(kg· d)。不良反应为骨髓抑制、出血性膀胱炎、不孕不育风险、致畸、肿瘤风险等。(5)利妥昔单抗成人治疗剂量为350~750 mg/m2, 静脉输注, 1次/周, 连用2周, 6~18个月重复; 或1000 mg/次, 2周后重复1次[23]。不良反应为输注反应及进行性多灶性白质脑病, 但发生率甚低, 治疗前需检测CJ病毒抗体, 定期监测颅脑磁共振。所有免疫抑制药物不良反应, 如骨髓抑制、肝肾功能损害、致畸、感染、生育及肿瘤风险等均应给予严密监测及处理。

    特发性炎性肌病多数病程长, 需要较长时间治疗, 一线治疗的糖皮质激素长期应用不良反应大, 二线药物免疫抑制药起效慢, 为避免糖皮质激素的不良反应可联合治疗, 提高疗效、减少药物用量, 组合应用成为经验性实用方案。

    当然, 对于肌肉疾病, 特别是遗传性肌肉疾病, 还没有特效的治疗方法。大多遗传性肌病为多系统累及的疾病, 需要多学科、多种手段联合治疗, 包括药物治疗、康复治疗、营养治疗、心理治疗、基因治疗等综合治疗, 其中康复锻炼尤为重要。

    The authors have declared that no competing interests exist.

    参考文献
    文献列表
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    ... 当然,这种病理改变的不特异性在肌营养不良中更为显著,都表现为肌纤维有坏死与再生,以及肌间质的纤维化,如果此时,没有特异性的抗体来进行免疫学鉴别,如sarcoglycanopathy中的LGMD2C-LGMD2F,在免疫染色时,同时出现减弱或不表达,临床表现也很一致,只能结合基因检查去确诊[3] ...
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    ... 例如,假肥大型肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)的诊断流程,也是建议先行基因检查,如果确诊,则不需要再行肌肉病理活检[4] ...
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    ... 然而,基因检查的广泛开展,也给诊断带来另外的困惑: (1)同一基因可以导致不同疾病,这种现象甚至导致临床上不同类型肌肉疾病概念上的模糊,如SEPN1是先天性肌病中多微小轴空病的致病基因[5],同时也是伴脊柱强直的先天性肌营养不良致病基因[6] ...
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    ... 然而,基因检查的广泛开展,也给诊断带来另外的困惑: (1)同一基因可以导致不同疾病,这种现象甚至导致临床上不同类型肌肉疾病概念上的模糊,如SEPN1是先天性肌病中多微小轴空病的致病基因[5],同时也是伴脊柱强直的先天性肌营养不良致病基因[6] ...
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    ... 正是由于同一个致病基因,可以把这两种不同疾病界限模糊化,一定会存在临床表现上介于两者之间,且病理上同时存在肌营养不良改变和多微小轴空改变的病例[7] ...
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    ... 在临床上就存在着先天性肌无力的患者,同时表现有肌营养不良的病理改变,也存在LGMD2D患者重复频率电刺激下出现波幅递减的肌无力综合征的临床及电生理改变[8,9] ...
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    ... 在临床上就存在着先天性肌无力的患者,同时表现有肌营养不良的病理改变,也存在LGMD2D患者重复频率电刺激下出现波幅递减的肌无力综合征的临床及电生理改变[8,9] ...
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    ... 如:SPP1、LTBP4及AGGED1等基因的多态性均可以影响DMD的临床表型[10] ...
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    ... 特发性肌炎的肌炎特异性自身抗体及肌炎相关抗体是一个重要的生物学标志,肌炎特异性自身抗体(MSAs)的阳性率高达50%~60%[11],多为抗细胞核和细胞质蛋白,常见为抗氨酰转移RNA(tRNA)合成酶抗体、Jo-1抗体、抗Mi-2抗体、抗P155/140抗体、抗-SRP抗体、抗NXP-2抗体、抗TIF-1r抗体、抗黑色素瘤分化-相关5抗体(抗MDA5抗体)和抗-CADM-140抗体等 ...
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    ... 胞质-5-核苷酸酶抗体( CN1A)与包涵体肌炎相关,但皮肌炎、多发性肌炎阳性率很低,故有鉴别意义[12] ...
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    ... -甲戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抗体[13] ...
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    ... 因此,近些年来肌肉MRI逐渐被广泛应用于特发性炎性肌病、肌营养不良及先天性肌病等肌肉疾病的基础与临床研究中[14] ...
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    ... 1 基因治疗2016年9月美国FDA通过特殊渠道批准51号外显子跳跃药物 Eteplirsen上市,给遗传性肌肉疾病的治疗带来了曙光,具有里程碑意义[15,16] ...
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    ... 1 基因治疗2016年9月美国FDA通过特殊渠道批准51号外显子跳跃药物 Eteplirsen上市,给遗传性肌肉疾病的治疗带来了曙光,具有里程碑意义[15,16] ...
    ... (6)相关的影响表观的基因没有认识[16,21] ...
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    ... 期临床试验已经基本结束,结果证明可以使DMD患者骨骼肌表达抗肌萎缩蛋白,并改善6 min步行距离,并且未发现严重的不良反应[17] ...
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    ... 后期通过6个月的长期用药结果发现,庆大霉素可以使15%的治疗组患者表达抗肌萎缩蛋白,且实验组6 min步行距离下降较对照组明显减小[18] ...
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    ... 例如:在SMA治疗研究中,把SMN2基因中7号外显子起始区域的一个碱基T修改为C,这样就生成SMN1样的基因了,可以表达相对足够的SMN蛋白治疗SMA,这在实验室中已经取得了成功,目前已经通过FDA批准,应用于临床[20] ...
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    2017
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    ... (6)相关的影响表观的基因没有认识[16,21] ...
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    2017
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    ... 例如:胆碱酯酶抑制药对MuSK-MG抗体阳性的重症肌无力效果不佳,但对免疫治疗有效[22] ...
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    2014
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    ... 或1000 mg/次,2周后重复1次[23] ...
    肌肉疾病诊断及治疗进展
    [吴士文, 张淑]