引用本文
邵素荣, 张建荣, 耿燕秋, 张艳霞. 甲状旁腺全切术对血清FGF-23及炎性因子的影响[J]. 武警医学, 2017,28(12): 1229-1231
SHAO Surong, ZHANG Jianrong, GENG Yanqiu, ZHANG Yanxia. Effects of parathyroidectomy on serum FGF-23 and inflammatory factors in patients with SHPT[J]. Medical Journal of the Chinese People's Armed Police Forces, 2017,28(12): 1229-1231  

Permissions
Copyright©2017, 《武警医学》编辑部
甲状旁腺全切术对血清FGF-23及炎性因子的影响
邵素荣1, 张建荣2, 耿燕秋2, 张艳霞2
1.100043,首都医科大学石景山教学医院,北京市石景山医院肾内科
2.100039 北京,武警总医院肾内科
通讯作者：张建荣,E-mail:zhangjr0317@126.com

作者简介:邵素荣,硕士研究生,医师。

收稿日期: 2017-02-12
摘要

目的 分析继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperpar hyroidism,SHPT)患者行甲状旁腺全切术(T-parathyroidectomy,T-PTX)前后血清成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor -23 ,FGF-23)及炎性因子的变化,并探讨其变化的意义。方法 选取2011-01至 2013-01武警总医院肾内科行T-PTX术成功的患者40例做为研究对象,术后均行普通血液透析治疗,排除血液透析滤过及灌流对实验的影响,收集其术前、术后1 d、1、3、6个月血清,对比不同时间点血清FGF23、全段甲状旁腺激素(iPTH)和血清钙、血磷、hsCRP检测结果。结果 (1)术后1 d及1、3、6个月血清FGF-23、iPTH、血清钙、血磷水平明显低于术前,差异有统计学意义( P<0.05);(2)术后1 d血清hsCRP水平较术前无统计学意义,术后1、3、6个月血清hsCRP水平[(2.64±1.32 vs 20.31±8.56)mg/L、(2.16±1.08 vs 20.31±8.56)mg/L、(1.38±0.17 vs 20.31±8.56)mg/L]明显低于术前的(11.72±5.21 vs 20.31±8.56)mg/L,差异有统计学意义( P<0.05)。结论 T-PTX可有效降低患者血清FGF23、PTH及炎性因子水平,纠正钙磷代谢紊乱,对减少远期心血管事件及骨矿物质代谢疾病有重要意义。

关键词: 继发性甲状旁腺功能亢进; 成纤维细胞生长因子-23; 甲状旁腺全切除术
中图分类号:R582.1
Effects of parathyroidectomy on serum FGF-23 and inflammatory factors in patients with SHPT
SHAO Surong1, ZHANG Jianrong2, GENG Yanqiu2, ZHANG Yanxia2
1. Department of Nephrology, Shijingshan Teaching Hospital, Capital Medical University, Beijing 100043, China
2. Department of Nephrology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China
Abstract

Objective To analyze the changes of serum fibroblast growth factor -23 (FGF-23) and inflammatory factors of secondary hyperparathyroidism (SHPT) patients who had undergone total parathyroidectomy, and explore the significance of these changes.Methods Forty SHPT patients treated with T-PTX between January 2011 and January 2013 in the Department of Nephrology, Armed Police General Hospital, were enrolled in this study. Each patient was given hemodialysis. Serum FGF -23, parathyroid hormone (PTH), calcium(Ca), phosphorus (P) and high sensitivity reactive protein (hsCRP) obtained during the preoperative, postoperative and follow-up periods were collected and compared.Results (1)Serum levels of FGF-23, PTH, Ca, P, and hsCRP decreased significantly one day, one month, three months and 6 months after PTX ( P<0.05). (2)Levels of serum hsCRP decreased one day after PTX, but not significantly. Serum hsCRP was (20.31±8.56)mg/L before PTX, and was (11.72±5.21) mg/L, (2.64±1.32) mg/L, and (2.16±1.08)mg/L respectively 1 month, 3 months, and 6 months after PTX ( P<0.05).Conclusions T-PTX can effectively reduce the levels of serum FGF-23, PTH and inflammatory factors, correct the disturbance of Ca and P metabolism, and reduce the incidence of long-term cardiovascular events and bone metabolism diseases.

Keyword: secondary hyperparathyroidism; serum fibroblast growth factor -23; T-PTX

成纤维细胞生长因子-23 ( fibroblast growth factor- 23, FGF-23) 是一种重要的调磷因子, 可增加尿磷的排泄。诸多研究表明, FGF-23在慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)2期已经明显升高, FGF-23及炎性反应状态在心血管事件发生发展中起重要作用, 心血管事件是CKD患者致死的首要原因。甲状旁腺切除术是治疗尿毒症难治性继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperpar hyroidism, SHPT)的一种安全和有效手段, 临床经验证实, 甲状旁腺切除术后血清PTH可迅速下降, 甲状旁腺切除术后血清FGF-23及炎性因子的变化已成为研究的主要方向。本研究主要分析SHPT患者行甲状旁腺全切术(T-parathyroidectomy, T-PTX)前后血清FGF-23及炎性因子的变化, 并探讨其变化的意义, 旨在为临床治疗提供依据。

1 对象与方法
1.1 对象

选取 2011-01至 2013 -01武警总医院肾内科行T-PTX的患者40例。入选标准:(1)年龄 18~75 岁; (2)诊断SHPT符合手术指征者。①SHPT伴严重的骨痛、异位钙化、皮肤瘙痒、骨骼畸形等临床症状; ②iPTH持续大于800 pg/ml, 且对药物治疗无效的持续性高钙和高磷血症; ③超声检查证实, 存在至少1个甲状旁腺增大, 直径大于1 cm。排除标准:明显感染、恶性肿瘤、骨骼相关疾病、严重肝功能、凝血异常、心血管疾患及不愿参加者。术后均给予积极补钙治疗避免低钙血症, 同时均给予普通血液透析等肾衰一体化治疗。

1.2 方法

入组患者术前8 h禁食、水, 分别收集术前及术后1 d、1、3、6个月静脉血4 ml, 检验科送检血清iPTH、钙、磷, 以及CRP等相关指标, 采用全自动生化分析仪(日立7170A全自动生化分析仪), 人FGF-23试剂盒(美国Immutopics公司)。 3000 r/min离心, 15 min取上清, 放入-80 ℃冰箱保存, 待标本收集完成监测血清FGF-23。各项指标参考值范围:FGF-23, 20~50 pg/ml; iPTH, 12~88 pg/ml; Ca, 2.03~2.54 mmol/L; P, 0.54~1.62 mmol/L; hsCRP, 0~3 mg/L。

1.3 统计学处理

采用SPSS17.0 统计软件进行统计学分析, 计量资料采用 x̅± s表示, 采用配对t检验分析手术前后相关指标的变化。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

与术前比较, 术后 1 d, 1、3、6个月, 血FGF-23、iPTH 、血钙、血磷、CRP明显降低, 差异有统计学意义(P< 0.05, 表 1)。

表1 T-PTX术前术后各时间段相关指标比较(n=40; x̅± s)
3 讨 论

SHPT是尿毒症患者钙磷代谢紊乱常见的并发症, 严重影响患者生活质量, 甲状旁腺切除术(parathyroidectomy, PTX)对于药物治疗无效的SHPT患者是安全有效且唯一的治疗方式。张峰等[1]总结了67例尿毒症SHPT患者手术治疗效果显著。FGF-23是由骨细胞分泌一种调磷因子, 肾脏是主要的生理靶器官, 可作用于肾脏抑制磷重吸收, 甲状旁腺亦是其另一个重要的靶器官[2], 提示FGF-23对PTH分泌有调节作用, 生理状态下, 正常水平的FGF-23对异位钙化和血管疾病具有保护作用, 而早在慢性肾脏病(CKD)2期患者外周血FGF-23异常升高, 并与磷和钙磷乘积呈显著正相关[3], 升高的FGF-23参与SHPT形成, 并与左室肥厚及血管钙化相关。张瑾等[4]研究提示血清FGF23 水平与中晚期慢性肾脏病患者颈动脉粥样硬化呈现明显的正相关。研究证实, 35%~65%维持性血透患者呈现慢性持续性炎性反应状态, 伴有炎性因子升高, 微炎性反应与血管疾病发生率及其他所有并发症的发生密切相关, 是影响透析患者预后的重要危险因素之一[5]。因此, 降低血清FGF23、PTH、纠正钙磷代谢紊乱及改善炎性反应状态对缓解SHPT患者病情, 提高生活质量及降低心血管事件的发生发展具有至关重要的意义。

FGF-23是成纤维细胞生长因子(FGFs)的家族成员, 通过促进尿磷排泄, 调节血磷和活性维生素D在体内的平衡。FGF-23使近端肾小管Na/PiⅡ 或Na/PiⅡ c表达下降, 达到对尿磷的调节的作用[6]。FGF-23水平影响心血管事件(CVD)发生发展的机制目前尚未知。ArMORR研究示, 去除磷、PTH水平等干扰因素, 高水平FGF-23个体的病死率约是低水平个体的6倍, 因此, FGF-23是较血PTH、血磷预测病死率更为有力的证据[7]。可见FGF-23水平肾脏病患者病情进展、SHPT、左心室肥厚和心血管事件发生、发展及病死率的独立危险因素, 因此, 降低FGF-23水平, 对于降低肾脏病患者病死率意义深远。当肾病患者合并SHPT后, 增生的甲状旁腺会分泌过量的甲状旁腺激素, 高水平的PTH可加重患者的钙磷代谢紊乱, 产生肾性骨病, 导致异位钙化, 甚至使患者产生促红细胞生成素抵抗等。有报道PTH升高与发生心力衰竭、心血管死亡增加有关[8, 9, 10], 血清PTH> 600 pg/ml, 全因死亡风险增加21%[11]。本研究结果提示甲状旁腺切除术后1 d、1、3、6个月血清FGF23、PTH水平较术前明显下降, 有统计学意义, 术后血清PTH迅速下降原因与甲状旁腺切除后, 无甲状旁腺细胞分泌PTH有关, 血清FGF-23与PTH同时下降提示FGF23对PTH存在调节作用, 具体机制不明, 可能钙磷水平变化、FGF-23与PTH负反馈调节解除及甲状旁腺细胞对FGF23抵抗性消失相关。过低PTH水平可能出现骨转运功能降低或无动力性骨病。有研究报道PTH过低不仅不能提高生存率, 还可能增加死亡风险, 甲状旁腺全切术切除所有甲状旁腺组织后, 甲状旁腺激素合成受影响, 本研究患者随访6个月, 未见无动力性骨病和难治性骨软化的发生, 远期发生率尚需在随访中进一步观察。

SHPT发生机制复杂, 主要为低血钙、高血磷、活性维生素缺乏及其受体减少、钙敏感受体表达下调、甲状旁腺素作用抵抗等, 钙磷代谢在SHPT发生中起着至关重要的作用, 高磷血症在维持性血液透析患者中广泛存在, 患者血磷水平每增加1 mg/dl, 其全因死亡风险相应增加18%, 心血管死亡风险增加10%[12]。本研究结果发现, SHPT术后1 d、1、3、6个月钙磷水平较术前明显降低, 差异有统计学意义, 术后6个月与术后1 d相比血钙升高, 差异有统计学意义, 术后1 d血钙下降明显, 有发生严重低钙血症可能, 出现暂时的低钙血症, 经积极补钙及监测, 6个月内血钙维持正常水平, 血清磷术后1 d即降至正常, 术后6个月与之相比无统计学差异, 血磷稳定, 对于维持血钙、PTH水平的稳定有一定意义。微炎性反应是一种由非病原微生物感染引起的低强度、慢性持续性、非显性的炎性反应状态, 表现为全身循环中炎性反应标志蛋白及炎性因子的轻度持续增高。慢性肾脏病可以导致炎性反应应答, 使机体处于微炎性反应状态[13], 长期肾脏替代治疗可加速炎性反应进展[14]。文献[15]对炎性因子包括CRP、IL-6、TNF-α 在血液透析患者中急慢性反应中的作用做了相关分析研究。

C-反应蛋白作为炎性反应蛋白, 已被大多学者公认为是慢性炎性反应产生的标志物。hs-CRP和CRP测定的都是C反应蛋白, hs-CRP可使得低浓度CRP的测定更加准确, 能更早更好地反映CKD患者存在微炎性反应状态。微炎性反应与肾衰竭患者营养状态、血管疾病发生率密切相关, 是决定肾衰竭患者预后的重要因素[16]。CRP是血液透析患者心血管疾病死亡的独立危险因素[17]。本研究表明, tPTX术后1 d, 血清CRP下降不明显, 可能与CRP代谢相关, 术后1个月之后, 血清CRP明显下降, 提示机体SHPT的发生对微炎性反应状态有促进作用, 至于血清FGF23、PTH及钙磷水平与炎性反应的相关性需在以后的研究中进一步证实, 白细胞介素(interleukin, IL)-I、IL-6、TNF_α 参与炎性反应急性时相反应的因子术前术后的变化尚需进一步研究。

综上所述, T-PTX是治疗尿毒症患者SHPT的一种有效方法, 可迅速降低患者血清FGF23、PTH及血清钙磷水平, 减轻患者微炎性反应状态, 对于缓解患者临床表现, 提高生活质量具有立竿见影的效果, 远期对于降低心血管事件发生, 降低病死率意义重大; 然而对于术后复发、低钙血症发生及无动力性骨病和难治性骨软的发生还需积极预防。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] 张峰, 赵龙珠, 焦小杰, 等. 尿毒症继发甲状旁腺功能亢进症67 例手术治疗体会[J]. 武警医学, 2016, 27(1): 65-67. [本文引用:1]
[2] Bendov I Z, Galitzer H, Lavi M V, et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rat[J]. J Clin Invest, 2007, 117(12): 4003-8. [本文引用:1]
[3] Jonsson K B. The role of fibroblast growth factor 23 in renal disease[J]. Nephrol Dial Transplant, 2005, 20(3): 479-482. [本文引用:1]
[4] 张瑾, 王少亭, 杨宏, 等. 中晚期慢性肾脏病患者成纤维细胞生长因子23 水平与颈动脉粥样硬化的相关性[J]. 中国老年学杂志, 2015, 35(8): 2129-2131. [本文引用:1]
[5] Tenvinkel P. Inflammatory and at herosclerotic interactiom in the depleted uremic patient[J]. Blood Purif, 2001, 19(1): 53-61. [本文引用:1]
[6] Baum M, Schia S, Dwarakanath V, et al. Effect of fibroblast growth factor an phosphate transport in proximal tubules[J]. Kidney Int, 2005, 68: 1148-1153. [本文引用:1]
[7] Gutierrez O M, Mannstadt M, Isakova T, et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing homodialysis[J]. N Engl J Med, 2008, 359: 584-592. [本文引用:1]
[8] Coen G, Manni M, Mantella D, et al. Are PTH serum levels predictive of coronary calcifications in haemodialysis patients?[J]. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22: 3262-3267. [本文引用:1]
[9] Goodman W G, Goldin J, Kuizon B D, et al. Coronary artery calcification in young adults with end stage renal disease who are undergoing dialysis[J]. N Eng J Med, 2000, 342: 1478-1483. [本文引用:1]
[10] Block G A, Klassen P S, Lazarus J M, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis[J] J Am Soc Nephrol, 2004, 15: 2208-2218. [本文引用:1]
[11] Kritchevsky S B, Tooze J A, Neiberg R H, et al. 25-Hydroxyvitamin D, parathyroid hormone, and mortality in black and white older adults: the health ABC study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(11): 4156-4165. [本文引用:1]
[12] Palmer S C, Hayen A, Macaskill P, et al. Serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA, 2011, 305(11): 1119-1127. [本文引用:1]
[13] Aysen G. The mieminflammatory state in uremia: causes and potential consequence[J]. J Am Soc Nephrol, 2001, 12: 1549-1557. [本文引用:1]
[14] Boeniseh O, Ehmke K D, Heddergott A, et al. C-reactive protein and cytokine plasma levels in hemodialysis patients[J]. J Am Soc Nephrol, 2002, 15: 547-551. [本文引用:1]
[15] 张建荣. 慢性肾衰继发性甲状旁腺功能亢进患者微炎性反应反应状态研究进展[J]. 武警医学, 2013, 24(5): 435-438. [本文引用:1]
[16] Stenvinkel P. Inflammatory and at herosclerotic interactiom in the depleted uremic palien[J]. L Blood Purif, 2001, 19: 53-61. [本文引用:1]
[17] Teun J Y, Leving R A, Mantadilok V, et al. C-reactive protein predicts all cause and earodiovasenlar mortality in hemodialysis patients[J]. Am J Kidney Dis, 2000, 35: 469-477. [本文引用:1]