RCT多用于药物上市前研究, RWS关注效果研究, 即评价干预措施在真实临床环境下所能达到的作用大小, 属于药物上市后研究。同时RWS还可以用于评价不同医疗卫生干预措施的成本效益^[3]。例如, 吉西他滨(GEM)被认为是治疗晚期或转移性胰腺癌的最佳治疗措施, 近年有研究显示, 与GEM单独使用相比, 吉西他滨与埃罗替尼联合使用(GEM-E)可在一定程度上延长患者生存时间。据此Shin等^[8]经韩国国民健康保险数据库开展回顾性研究, 结果发现两种疗法在总生存期与一年生存率上差异并无统计学意义, 且在成本效益上, 接受GEM-E治疗的患者平均开销显著高于GEM组。

RCT的纳入与排除标准较为严格, 一般排除特殊人群及病情严重、合并症较多的复杂病例, 强调纳入同质性好的患病人群^{[3, 9]}。最近一项研究显示, 45%经医师诊断为慢性阻塞性肺病的患者并不符合传统临床试验的纳入标准, 并指出年龄较小、女性、非白种人, 以及患有糖尿病或抑郁症的患者往往被排除于RCT之外^[10], 导致研究所包含的患者与全体患病人群存在差异, 一定程度上限制RCT外推性。而RWS恰好弥补了RCT的缺陷, 其通过宽泛的纳入标准和较少的排除标准, 使受试对象在极大程度上与试验结果外推人群保持一致, 以达到减少选择性偏倚的目的^{[3, 9]}。如, 由美国马萨诸塞大学医学院发起的全球急性冠脉事件注册研究(global registry of acute coronary events, GRACE)即不考虑患者的入选条件, 真实记录了不同地区、不同等级医院在实际工作中对急性冠脉事件的处理方法与处理结果^[11]。

根据受试者损害最小化原则, 为避免过多受试者接受可能疗效较差的治疗或发生不良反应, 伦理学要求在实施RCT前需按确定的检验效能和信度估计最小样本量^[3]。然而值得注意的是, 即使研究设计和实施过程完美, 也可能存在由于样本量过小而无法准确回答研究问题的情况。Hannan等^[12]指出, 既往开展的CABG与PCI长期疗效比较的RCT样本量普遍较小(123~1205例), 所得结果亦模棱两可, 其认为无法确定是否CABG与PCI确无差异还是由于样本量小使结果产生偏倚。据此, 该团队通过纽约两大心脏疾病登记系统纳入37212名1997-2000年接受CABG或PCI治疗的患者, 结果发现CABG组患者经风险调整后的生存率高于PCI组, 而血管再生率显著低于PCI组^[12]。由此可见RWS采用较宽泛的纳入标准, 尽量覆盖广泛患者人群的设计思路, 使其样本量远远超过RCT, 并在大样本基础上进行亚组分析比较, 使结果更具说服力。目前, 关于RWS所需样本量大小尚无统一标准, 但根据现有RWS来看, 绝大部分研究选择了较大的样本量(> 500例), 以保证具有良好的代表性^[6]。但也有个别研究采取了相对较小的样本量, 如Magliano等^[13]关于心理教育家庭干预对精神分裂症患者影响的研究仅选取了71名受试对象, 但这些受试对象由来自意大利17家公共心理卫生中心的34名心理医学专业人员确定, 对有如酗酒、药物滥用和身体疾患等其他并发情况的患者也未排除, 因此可认为, 样本人群基本代表了意大利精神分裂症患者人群。

为避免受试者长期接受疗效较差的治疗, 大多数RCT研究持续时间较短, 因此未考虑服药依从性等因素对疗效的影响。既往研究证实ICS是控制哮喘的最佳方式, 然而这些RCT持续时间为12~28周, 无法反映ICS的长期疗效, 近年有研究对ICS与白三烯受体拮抗药(LTRA)进行真实世界研究, 随访2年后发现在主要终点指标— 哮喘生活质量量表(AQLQ)得分上差异无统计学意义, 更有意思得是, 在服药依从性上LTRA组患者依从率(65%)显著高于ICS组患者(41%), 推测原因可能是LTRA为口服药物, 使用方便, 在实际医疗环境中更易受到患者的青睐与依从, 从而提升其治疗效果^[2]。可见, 由于RWS一般进行较长的临床观察与随访, 更易反映出新药及治疗措施的远期效应及其不良反应, 对健康结局有全面且较好的评价^[3]。

RCT采用随机分配方法, 对受试者实施单一干预措施或单一用药, 而在RWS中则是根据患者实际病情和用药意愿选用药物或其他干预措施, 这是RWS与RCT在试验设计上最大的区别, 同时在RWS中研究者也不对合并用药及用药条件进行限制, 完全按照实际需要进行治疗并给予观察和记录, 力求还原最真实的临床实践, 因此RWS可以说是一个非随机、开放性、不使用安慰剂的研究^{[3, 14]}。Krzyzanowska等^[15]通过对美国国家癌症研究所(NCI)发起的SEER项目数据资源进行整理, 纳入1991-1996年该数据库注册登记的1696例经病理诊断为局部晚期胰腺癌的患者, 并根据数据库记录的真实治疗状况将患者分为放化疗联合治疗组、放疗单一治疗组、化疗单一治疗组以及无治疗组, 结果显示上述4组调整后的中位生存期分别为47周、29周、27周与15周, 其中接受联合治疗的患者中位生存期与既往RCT 36~49周的结果差异不大, 反映放化疗联合治疗具有良好的内、外部有效性。尽管如此, 仅有24%的患者接受了联合治疗, 年龄、经济条件、家庭住址等非疾病因素往往是影响治疗接受状况的主要因素。

RCT结局测量多以一个或一些特定病症或体征为评价指标, 而RWS结局测量多采用有广泛临床意义的指标, 如病死率、复发率、伤残程度、生活质量等, 因此更具临床应用价值^[14]。如, 在一项比较ICS与LTRA治疗哮喘的真实世界研究中, 主要终点指标即为哮喘生活质量量表(AQLQ)^[2]。RCT与RWS在数据采集与统计分析方面无本质差异, 但相比RCT, RWS往往要求研究者收集更多、更全面的信息, 除基本的社会人口学统计特征、患病史、发病时间、临床表现、治疗以及院内结局相关信息外, 部分研究还通过使用病例报告表(case report form, CRF)收集患者出院后的随访资料, 以获得远期结局相关信息^[11]。RCT主要采用Fisher检验、χ ²检验、ROC曲线、log-rank检验、Kaplan-Meier生存曲线等统计方法; RWS因影响因素较多, 除上述方法外, 还常用多因素分析、倾向评分、工具变量等方法控制混杂因素的影响^{[3, 9]}。

高质量的RCT往往在研究过程中通过随机分配、盲法、标准化治疗或安慰剂等措施对已知、未知或未观察到的混杂因素进行调整。但RWS则不然, 其根据患者实际病情和用药意愿选用药物或其他干预措施, 更为贴近真实医疗环境, 不存在外推困难的问题, 结果相对真实可靠, 但也因“ 开放性” 产生了明显的观察者偏倚。对此, RWS通常采用多因素分析、倾向评分等统计方法控制偏倚, 然而上述这些方法仅能对已知的混杂因素进行调整, 而对未知或未观察到的混杂因素则难以控制^[16]。

RCT在实施过程中可能会涉及多方面的伦理问题, 如前所述, 为避免过多的受试者长期接受可能疗效较差的治疗, 导致RCT在研究时间、样本量等方面受到一定限制。而RWS则不尽相同, 从本质上说, RWS是在真实医疗环境下, 对具体医疗干预和实际操作手段最终结果的评估, 并不存在干预等问题, 故伦理学原则上不会对研究时间、样本量等因素进行较多制约^[3]。