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陈赪, 陈蕾. 生酮饮食辅助治疗抗NMDA受体脑炎相关的难治性癫癇持续状态1例[J]. 武警医学, 2017,28(5): 507-508   

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生酮饮食辅助治疗抗NMDA受体脑炎相关的难治性癫癇持续状态1例
陈赪1,2, 陈蕾1
1.610041 成都,四川大学华西医院神经内科
2.610041,武警四川总队成都医院神经内科

作者简介:陈 赪,硕士,主治医师。

收稿日期: 2016-11-06
关键词: 抗NMDA受体脑炎; 难治性癫癇持续状态; 生酮
中图分类号:R742.1

抗NMDA受体脑炎是一种与抗NMDA受体抗体相关的自身免疫性疾病, 其发病机制迄今尚不清楚。抗NMDA 受体脑炎患者常有癫癇发作(status epilepticus , EP), 其中以全面强直阵挛发作最常见, 其次为复杂部分性发作。本文将报道1例使用生酮(ketogenic dietary , KD)有效治疗抗NMDA 受体脑炎相关的难治性癫癇持续状态(refractory status epilepticus, RSE)患者。该患者在使用常规剂量咪达唑仑等抗癫癇药物治疗后仍不能控制发作, 加用KD治疗后癫癇得到明显控制。本文旨在通过病例讨论及文献回顾探讨KD治疗抗NMDA受体脑炎引起的EP或RSE的可行性。

1 病例报告
1.1 简要病史

患者女性, 53岁, 因“ 发热伴头痛1个月, 发作性意识丧失伴抽搐1周” 于2015-10-16入住华西医院神经内科。既往无特殊病史。入院后反复发作性双眼向上凝视, 口周频繁抽动伴有四肢不对称强直, 持续10~20 min。心肺查体未见明显异常, 神经系统查体:浅昏迷, 查体不合作, 双侧Babinski征阳性。辅助检查: C反应蛋白18.10 mg/L, 微量蛋白0.31 g/L, 脑脊液免疫球蛋白G 0.0462 g/L, IgG合成率11.856 mg/D。脑脊液涂片、培养未见异常。脑脊液抗谷氨酸受体(NMDA型)抗体IgG+++(1∶ 32); 血清抗谷氨酸受体(NMDA型)IgG+++(1∶ 320)。头颅CT及MRI未见明显异常。脑电图(EEG)示弥漫性低中幅2.5~5.0 HZ慢波活动, 叠加较多低幅快波, 后头部未见a波。诊断“ 抗NMDA受体脑炎、癫癇持续状态” 。

1.2 治疗

入院后先后予以丙种球蛋白(0.4 g/kg· d)静脉治疗5 d, 甲基强的松龙(1 g/d)静脉冲击5 d, 治疗抗NMDA脑炎, 给予咪达唑仑(0.15~0.40 mg/kg· h)静脉滴注、左乙拉西坦(1000~1500 mg/d)、丙戊酸钠(1000 mg/d)口服控制癫癇。癫癇仍有发作, 每次持续1~2 min, 1~2次/d, 发作间期意识清楚。入院第26天因肺部感染体温增高, 胸部CT示双肺下叶炎性病变。EP频繁, 间隔数 min至数 h不等, 每次持续1~2 min, 发作间期意识清。反复静脉推注地西泮(10 mg/次)。给予抗生素(哌拉西林钠他唑巴坦钠)控制肺部感染, 继续给予左乙拉西坦(1500 mg/d)和丙戊酸钠(1000 mg/d)口服控制癫癇, 后体温正常。入院第30天, 因夜间情绪激动, 晨起出现癫癇频繁发作, 发作形式转变为四肢强直-阵挛, 每次持续5~20 min, 发作间隔5~10 min, 连续发作间期意识不能恢复。立即予气管插管, 静脉推注咪达唑仑(0.2 mg/kg, 12 mg)后续静脉泵注维持(0.2~0.3mg/kg· h), 3 h内仍发作5次, 连续发作间期意识不能恢复。于是, 在给予上述抗癫癇治疗药物的基础上对该患者安置胃管添加KD拟控制EP。KD(深圳奇酮公司生酮产品)治疗方案根据患者年龄、身高(162 cm)、体重(60 kg)计算, 按照标准体重正常人总热卡需要量的75%, 每天均分3次摄入。第一周方案 脂肪∶ (蛋白+碳水化合物)=2∶ 1, 热量1350千卡, 第1天平常饮食2/3, KD 450千卡。第2天平常饮食1/3, KD 900千卡。第3天进食全量。患者添加KD 第3天EP频率减少, 持续时间缩短, 血酮波动于1.2~1.5 mmol/L, 血糖正常, 咪达唑仑减量至停用。维持1周后患者未再出现抽搐, 改用脂肪∶ (蛋白+碳水化合物)=4∶ 1, 热能1000~1350千卡, 血酮波动于1.8~2.9 mmol/L, 血糖波动于5.2~9.0 mmol/L, 调整KD热能及比例。

1.3 结果

KD辅助治疗3周后患者出院, 意识清楚, 对答切题, 无发热、抽搐。出院后继续随访3个月至今, 患者坚持治疗, 再无EP。

2 讨 论

抗NMDA受体脑炎于2005年被Vitaliani等[1]发现。脑脊液及血清中可检测到抗NMDA 受体抗体是特异性检查项目。抗 NMDA 受体脑炎以年轻女性多见, 59%伴有肿瘤, 其中大部分为成熟性卵巢畸胎瘤[2]。近年来, 我国对抗NMDA脑炎也有报道, 邓文静等[3]认为抗NMDA脑炎EP类型多为全面性发作, 不自主运动以口面舌不自主运动为主, 可见四肢震颤强直等肌张力障碍。患者诊断抗NMDA受体脑炎明确, 住院至随访期间肿瘤标志物未见异常, 子宫及附件B超和CT未见确切肿瘤征象, 可能并未伴发肿瘤, 也可能与随访时间较短有关。

本例住院期间常规AEDS治疗后癫癇连续发作间期意识不能恢复且时间超过1 h, 考虑为RSE。入院后患者意识障碍明显, 先后加用多种标准抗癫癇药物治疗, 但效果差。在无使用KD治疗的禁忌且家属同意情况下启动KD治疗。加用KD后抽搐症状明显控制未再发作, 提示KD对抗NMDA 受体脑炎引起的难治性癫癇可能有效。目前, 对药物难治性癫癇治疗除了手术治疗外, KD治疗是一种较为安全的饮食治疗方式。KD在抗癫癇中发挥的机制尚不清楚, 目前研究较多的机制包括酮体(KBS)浓度增加调节γ -氨基丁酸(GABA)和谷氨酸含量, 提高线粒体膜的稳定性, ATP敏感钾通道开放也逐步受到重视。胰岛素样生长因子1(IGF-1)和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) 减少, 增加氧化谷胱甘肽(GSSG)、sirtuins蛋白和腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)也成为KD可能的作用机制[4]。因KD疗效明显、安全可靠, 多用于年龄在12 岁以下的儿童癫癇及癫癇持续状态患者。目前已有较多证据证明, KD对于青少年、成人的难治性癫癇(RE)同样有效。Kossoff等[5]发现43%青少年及成人在使用KD饮食疗法后EP频率减少50%以上, 且有12%的患者癫癇未再发作。目前, 欧美国家也开始尝试使用KD治疗成人RSE或超难治性癫癇持续状态(SRSE)。Nam等[6]发现, RSE患者接受KD饮食治疗后的平均第8天总的EP频率下降50%, 1个月后50%患者未再发作。Kiran等[7]使用KD控制成人SRSE, 有效率超过90%。2015年Amer[8]报道了第1例KD治疗抗 NMDA 受体脑炎引起的RSE, 结果表明KD安全有效。KD治疗报道中高脂血症是很常见的不良反应, 特别是成年人或老年人。即使刚刚开始接受KD饮食治疗时也可以出现。本例患者入院三酰甘油1.29 mmol/L, 胆固醇5.57 mmol/L; 使用KD饮食3周后三酰甘油1.58 mmol/L, 胆固醇3.8 mmol/L。说明KD对该患者血脂水平无明显影响, 但长期使用KD后的血脂波动情况需进一步追踪。本例是国内首次报道KD用于抗 NMDA 受体脑炎相关的RSE治疗, 希望这一治疗方法能使更多的RSE患者获益。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Vitaliani R, Mason W, Ances B, et al. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma[J]. Ann Neurol, 2005, 58(4): 594-604. [本文引用:1]
[2] Maramattom B V, Jacob A. N-methyl D-aspartate receptor encephalitis: A new addition to the spectrum of autoimmune encephalitis[J]. Ann Indian Acad Neur, 2011, 14(3): 153-157. [本文引用:1]
[3] 邓文静, 张运周, 李梦, 等. 抗NMDA受体脑炎11例分析. 中国实用神经疾病杂志, 2015, 18(14): 49-51. [本文引用:1]
[4] Yuen A W, Sand er J W. Rationale for using intermittent calorie restriction as a dietary treatment for drug resistant epilepsy[J]. Epilepsy Behavior, 2014, 33: 110-114. [本文引用:1]
[5] Kossoff E, Zupec-Kania B, Amark P, et al. Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: recommendation of the International ketogenic diet study group[J]. Epilepsia, 2009, 50: 304-317. [本文引用:1]
[6] Nam S H, Lee B L, Lee C G. The role of ketogenic diet in the treatment of refractory status epilepticus[J]. Epilepsia, 2011, 52: 181-184. [本文引用:1]
[7] Kiran T. Thakur, John C, et al. Ketogenic diet for adults in super-refractory status epilepticus[J]. Neurology, 2014, 82(8): 665-670. [本文引用:1]
[8] Amer S, Shah P, Kommineni V. Refractory status epilepticus from NMDA receptor encephalitis successfully treated with an adjunctive ketogenic diet[J]. Annals of Indian Academy of Neurology, 2015, 18(2): 256-257. [本文引用:1]