常规磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)和CT(computered tomography, CT)检查通常不能发现JME患者大脑结构上微小的变化。近年来, 随着影像学技术的发展, 许多学者通过基于体素形态学分析(voxel-based morphometry, VBM)和弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)等技术发现了JME患者大脑的局部结构异常, 且异常部位主要集中在额叶结构。VBM是一种基于体素的针对脑组织结构的形态学测量方法, 它通过计算磁共振成像(主要是高分辨率的结构扫描图像)中脑的灰质/白质的变化, 以定量分析不同群体脑结构的特征和脑组织成分的差异, 从而替代了传统上人工勾画感兴趣区域的方法, 提高了测量的准确性和可重复性, 能够准确、全面评价不同群体脑的神经解剖变化。1999年, Woermann等^[12]应用VBM方法首先发现额中回灰质密度发生变化, 为JME患者脑局部结构变化提供了依据。Pulsipher等^[13]发现, JME患者的丘脑和额叶体积变小。Tae和Betting等^{[14, 15]}应用VBM证实了JME患者额叶灰质密度的减少。Kim等^[16]发现, JME患者丘脑灰质密度与病程呈负相关关系, 并提出JME患者可能有丘脑进行性神经元缺失。

JME患者不仅存在某些微小脑结构的异常, 其结构连接也存在一定程度的改变。DTI技术的成像原理是利用水分子扩散的各向异性进行成像, 通过测量水分子在各个体素之间运动的扩散性(平均弥散率)和运动的方向性(各向异性分数)来说明神经组织的完整性及传导性。平均弥散率(mean eiffusivity, MD)上升说明神经细胞外间隙的扩大, 而各向异性分数(fractional anisotropy, FA)的下降说明了神经组织的完整性下降, 间接说明所测神经组织存在损害。Lin等^[17]发现, JME患者的辅助运动区(supplementary motor area, SMA)灰质体积减少。Deppe等^[18]应用DTI技术发现, JME患者额叶白质FA降低, 反映了其纤维束可能受到了一定程度的破坏。Vulliemoz等^[19]应用DTI方法对JME患者、额叶癫 患者与正常对照组受试者进行SMA区白质连接变化的比较, 发现JME患者在SMA区的结构连接减少, 而额叶癫 患者和正常受试者则无显著改变。2011年, Vollmar等^[20]也通过DTI发现JME患者额叶内侧结构网络连接发生了改变, 表现为前额认知皮质与运动皮质的结构连接增强。近年来, Caeyenberghs等^[21]还发现JME患者不仅额叶和丘脑等部位的结构连接存在改变, 还存在其他区域, 如后部的子区域(楔前叶)的结构连接的改变。

癫 患者的认知功能改变越来越受到人们的关注, 国内外的学者进行了大量的研究工作, 但主要集中在局灶性或局限性癫 和癫 综合征(如颞叶癫 )患者认知功能状态改变的研究, 而对特发性或隐源性癫 和癫 综合征研究较少。近年来, 学者通过神经心理学测试对JME患者的脑功能改变也做了大量的研究。1997年, Devinsky等^[22]就发现JME患者的额叶功能受损。Fugen等^[23]发现JME患者在语言记忆(verbal memory)、视觉记忆(visual memory)及视空间测试(visuospatial tests)等方面的能力较正常对照组有所下降。Piazzini等^[24]发现, 与颞叶癫 患者和正常对照组相比, JME患者和额叶癫 患者的言语表达能力及词语流利性都下降。同样, Pulsipher等^[13]发现JME患者执行功能较正常对照及良性中央中颞癫 (benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes, BECCTS)患者也是下降的。Muircheartaigh等^[25]的研究提示, JME患者言语、理解、表达等能力均下降。此外, Ipbal等^[26]还发现JME患者的同胞无癫 发作并且脑电正常, 但也存在言语和执行功能的降低, 因此他们考虑这种功能改变可能是JME患者的内在表型。总之, JME患者的确存在认知功能障碍, 且主要集中在额叶功能区。

功能连接表现为大脑皮质中不同神经元(集群)完成认知任务或在静息状态下的协调反应机制。癫 本质上反映了脑功能的异常, 因此, 除了了解结构影像学之外, 功能影像学也有很大的价值, 在近年来研究和应用也较为活跃。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)技术的日益成熟为JME脑功能网络连接研究带来契机。fMRI能对各脑区功能连接和效应连接进行分析和整合, 准确、直观地观察到脑功能活动的部位和范围, 反映静息态下脑功能的病理及生理变化。同时, 重视脑区之间的功能连接, 并反映大脑静息网络功能区的重塑和重组情况, 为研究神经精神类疾病的脑机制开辟了一条新途径。Vollmar等^[27]通过fMRI发现, 随着认知任务测试难度的增大, 初级运动皮质与辅助运动区之间的连接也随之增强, 这也可能与认知活动容易诱发JME患者肌阵挛发作有关。Megan等^[28]发现, 包括JME患者在内的特发性全面性癫 的患者在静息状态下, 其“ 默认网络” 内部不同部位之间的连接增强; 在大脑工作状态下, 如进行某些认知活动时, “ 默认网络” 与特定认知活动相关区域之间的“ 分离” 现象减弱。2016年, Jiang等^[29]通过静息态fMRI研究发现JME患者双侧丘脑及与运动功能相关的皮层区域的局域一致性(regional homogeneity, ReHo)增高, 而小脑及枕顶区ReHo值下降, 这也提示了JME患者的脑功能网络连接的确存在改变。

除了上述提到的应用较多的VBM、DTI及fMRI手段外, 学者们还通过磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS), 正电子发射断层显像(positron emission tomography, PET)及经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)等技术研究JME患者的脑网络连接变化。Lin等^[30]通过MRS发现额中前皮质、初级运动区以及丘脑N-乙酰天门冬氨酸与肌酐的比值(神经元受损的标志)下降; 额中前皮层、初级运动区及后扣带回皮质谷氨酸/谷氨酰胺与肌酐的比值减低, 说明了广泛的大脑皮质兴奋性降低。Swartz等^[31]通过PET发现背外侧前额皮质、运动前区的氟代脱氧葡萄糖减少。同样, 利用PET技术, Meschaks等^[32]发现JME患者中缝核、海马、背外侧前额皮质的5-羟色胺受体减少。Akgun等^[33]通过TMS证实JME患者的运动区皮质兴奋性增加。国内侯文生等^[34]也运用同样的方法证实了该结论。

综上所述, JME是一种发病率较高的特发性全面性癫 综合征, 具有特定的临床电生理特点。高敏感度的神经影像学技术为认识JME结构和功能异常提供了定量和定性检测的方法, 神经心理学测试也提示JME患者存在认知功能障碍, 且主要集中在额叶的执行功能。这些手段都帮助临床认识到JME脑结构网络及功能网络较健康人相比均发生改变。

在过去的20年里, JME的研究主要是本病的遗传病因学, 神经影像学和神经心理特征。然而, 这些研究结果并不能完全解释JME异常的神经机制。最近, 在网络层面上提供了触发癫 发作的一个解释, 但一些问题仍然无法解释。简单地说, 遗传和影像结果没有解释为什么JME患者存在肌阵挛性癫 发作, 而健康人没有。10年前, 提出了所谓 “ 网络” 的概念, 用于解释神经生理组织的局灶性癫 发作倾向的状态, 不但是因异常局灶性病变, 双侧脑网络的分布式活动也是易发生癫 状态的神经基础。

回望人类对于癫 的认识过程, 没有太多的疾病亦如癫 一样与我们人类历史一样古老, 也许也没有哪一种疾病像癫 一样, 被人们长期的误解。值得庆幸的是, 在现代医学快速发展的今天, 已经有了更多的手段和方法去研究和治疗JME, 让更多的JME患者恢复正常的生活。尽管现代的医学发展并没有解决所有的问题, 但近代医学迅速发展已经让临床医师能够从科学的角度去审视和认识JME。尤其是近年来JME脑网络连接的研究已然成为热点, 对于其脑网络连接的研究, 无疑将成为探寻JME的发病机制、寻找进一步治疗方法的最重要手段。