引用本文
张玲玲, 刘宁红, 梁军. 老年套细胞淋巴瘤临床特征及其影响预后因素[J]. 武警医学, 2017,28(6): 560-563
ZHANG Lingling, LIU Ninghong, LIANG Jun. Clinical features and prognosis-related factors of mantle cell lymphoma in elderly patients[J]. Medical Journal of the Chinese People's Armed Police Forces, 2017,28(6): 560-563  

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老年套细胞淋巴瘤临床特征及其影响预后因素
张玲玲1, 刘宁红2, 梁军1
1.102206,北京大学国际医院肿瘤内科
2.100095,北京老年医院肿瘤内科
通讯作者:梁 军,E-mail:junliang@pkuih.edu.cn

作者简介:张玲玲,硕士,主治医师。

收稿日期: 2017-02-13
摘要

目的 分析老年套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)的临床病理特征及其影响预后因素,探讨其合理治疗模式。方法 回顾性分析2005-01至2015-07北京大学国际医院肿瘤内科和北京老年医院肿瘤内科收治的43例老年MCL患者,主要指标如年龄、分期、PS状态、国际预后指数评分等和治疗效果、生存情况。进行生存和预后因素分析。结果 全组患者中位年龄73岁(60~84岁);男女之比为3.3∶1,43例均接受联合化疗。中位随访时间38个月,全组患者的5年总生存率为17.3%,2年无病生存率为27.2%,3年无病生存率为0。中位无进展生存期20个月。单因素分析显示,MCL预后的影响因素包括治疗前PS状态、LDH、B症状、骨髓侵犯、外周血侵犯。而Cox回归多因素分析结果显示,只有PS状态和骨髓侵犯对预后的影响有统计学意义。结论 老年MCL具有临床分期晚、治疗效果欠佳及预后差等特点。PS状态和骨髓侵犯是预后的独立危险因素。目前初治患者多采用以CHOP或R-CHOP为主的方案化疗,不能治愈,需探索新的治疗方法。

关键词: 老年患者; 套细胞淋巴瘤; 临床特点; 治疗; 预后
中图分类号:R733
Clinical features and prognosis-related factors of mantle cell lymphoma in elderly patients
ZHANG Lingling1, LIU Ninghong2, LIANG Jun1
1.Department of Oncology, Peking University International Hospital, Beijing 102206,China
2.Department of Oncology, Beijing Geriatric Hospital, Beijing 100095,China
Abstract

Objective To study the clinical features as well as therapeutic outcomes of elderly patients with mantle cell lymphoma (MCL) , identify the major prognostic factors and to explore the optimal approach.Methods We retrospectively analyzed 45 patients diagnosed with MCL in two hospitals between 2000 and 2007. Clinical data, including age,stage,performance status,international prognostic index,treatment modalities and clinical outcomes, were evaluated.Results The median age of the patients was 73 years (aged 60 to 84). The ratio of males to females was 3.3∶1. All the patients received combined chemotherapy. With a median follow-up of 38 months, the rates of 5-year overall and 2-year disease-free survivals were 17.3% and 27.2%, respectively. None remained disease-free at year 3. Median progression free survival was 20 months. There was no significant difference between the patients who had received CHOP regimen or R-CHOP regimen. Univariate analysis showed that PS, serum LDH levels, existence of B symptoms, bone marrow and peripheral blood involvement were the prognostic factors of overall survival for MCL patients. Cox regression multivariable analysis showed that only PS and bone marrow involvement were of statistic significance for prognosis.Conclusions Elderly patients with MCL are usually characterized by late staging, poor curative effect, and short survival.PS and bone marrow involvement are independent risk factors which affect the prognosis of elderly patients with MCL.MCL cannot be cured by standard CHOP or R-CHOP regimen. Newly diagnosed patients should be treated with novel modalities in order to improve the outcomes.

Keyword: elderly patients; mantle cell lymphoma; clinical features; treatment; prognosis

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’ s lymphoma, NHL)的一种少见亚型, 在欧美国家占所有NHL的2.4%~6%[1]。 MCL诊断时多为晚期(Ⅲ ~Ⅳ 期), 多侵犯淋巴结、脾脏、骨髓及其他结外器官。其治疗效果差, 预后不良, 文献[2]报道MCL中位生存期3~4年, 属于NHL中预后最差的亚型之一。MCL多发于老年人, 而老年人一般情况差, 合并症多。目前国内外对老年MCL的临床特征及预后因素的报道较少, 亟需寻找合理的治疗方案。本研究回顾性分析北京大学国际医院肿瘤内科和北京老年医院肿瘤内科收治的完整的43例老年MCL患者的临床资料, 分析其临床病理特征及对治疗的效果、预后的影响因素等, 并探讨其合理的治疗模式, 旨在为临床诊治提供依据。

1 对象与方法
1.1 对象

收集北京老年医院和北京大学国际医院2005-01至2015-01收治的具有完整临床治疗和随访资料病例43例, 均经过世界卫生组织(WHO)2008年淋巴瘤分类标准确诊。治疗前检查包括体格检查、血细胞计数及分类、肝肾功能、血LDH及β 2微球蛋白水平、胸部X线片、B超、胸腹盆CT、骨髓穿刺等。治疗前, 所有病例依照Ann Arbor临床分期标准进行分期, 按ECOG体能状态分级标准进行体力状态评分(performance status, PS), 分析指标包括年龄、性别、分期、B症状、乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase, LDH)水平、结外侵犯、骨髓侵犯、PS评分、国际预后指数(international prognostic index, IPI)评分等。

1.2 方法

43例初治时接受联合化疗, 化疗方案为CHOP方案(环磷酰胺750 mg/m2, 阿霉素50 mg/m2, 长春新碱1.4 mg/m2, 地塞米松100 mg)或类似方案28例, 利妥昔单抗(Rituximab, R, 375 mg/m2)联合CHOP方案(R-CHOP)或类似方案15例。所有患者均接受至少6个周期化疗。全部病例中共有14例接受原发灶放射治疗, 剂量为30~60 Gy。

1.3 疗效评价标准

按照淋巴瘤疗效评价标准指标[3], 分为完全缓解(complete remission, CR), 部分缓解(partial remission, PR), 稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressed disease, PD)。总生存时间(overall survival, OS)指首次确诊至死亡或末次随访时间, 无进展生存时间(progression free survival, PFS)指从治疗开始至淋巴瘤复发/进展时间或死亡时间或末次随访时间, 无病生存时间(disease free survival, DFS)指从治疗获得CR至肿瘤复发或死亡或末次随访时间。

1.4 随访

所有患者采用门诊、住院、电话随访, 按反馈情况记录生存情况及死亡原因。随访至2015-12-31。

1.5 统计学处理

采用SPSS17.0软件进行统计学处理, 组间比较采用χ 2检验, 采用Fisher确切概率检验; 以Kaplan-Meier法进行生存分析, 并行log-rank检验; 预后影响因素分析采用Cox回归模型。以 P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 临床表现

43例发病年龄为60~84岁, 中位年龄73岁。男33例, 女10例, 男女之比3.3∶ 1。

37例(86.0%)为晚期病例(Ⅲ ~Ⅳ 期), 33例(76.7%)以全身淋巴结大为首发症状。27例(62.8%)有结外侵犯, 其中9例(20.9%)有骨髓侵犯; 8例(18.6%)有外周血侵犯; 13例(30.2%)脾脏侵犯, 9例(20.9%)有胃肠道侵犯, 4例(9.3%)有韦氏环侵犯。

2.2 治疗效果

43例初始治疗均接受联合化疗(表1), 总反应率(overall response rate, ORR, CR+PR)76.7%, CR率39.5%。9例病灶稳定, 1例于治疗中PD。初治时28例接受CHOP或类似方案化疗, 15例接受R-CHOP或类似方案化疗。CHOP组和R-CHOP组的总反应率分别为71.5%和86.7%, CR率分别为28.6%和60%, 经Fisher确切概率法检验, 两组间疗效差异有统计学意义。全组随访时间5~75个月, 中位随访时间38个月, 中位OS 51个月, 中位PFS 20个月。全组患者的5年总生存率为17.3%。 CHOP组和R-CHOP组的中位OS分别为35个月和61个月, 差异有统计学意义(P=0.002)。14例于初次治疗时接受放疗, 放疗剂量30~60 Gy。与未接受放疗患者的OS及PFS对比, 差异无统计学意义(P=0.256, P=0.990)。

表1 43例接受化疗的初治老年套细胞淋巴瘤患者疗效(n; %)
2.3 影响预后的因素

对患者的性别、年龄、分期、PS状态、IPI、LDH、B症状、结外侵犯、骨髓侵犯、消化道侵犯、脾脏肿大、外周血侵犯、血红蛋白、白蛋白、β 2-微球蛋白、ESR等进行预后分析, 单因素分析显示PS状态、LDH、B症状、骨髓侵犯、外周血侵犯、化疗方案对预后有影响(表2)。多因素分析显示, PS状态(P=0.042)、骨髓侵犯(P=0.035)对预后有影响, 差异有统计学意义。

表2 43例套细胞淋巴瘤患者预后因素分析
3 讨 论

MCL是一种好发于老年人, 具有独特生物学特性的B细胞NHL, 多表现为低度恶性和侵袭性, 治疗相对棘手, 目前仍无法治愈, 预后也较其他B淋巴细胞淋巴瘤差。MCL 分子遗传学机制复杂, 近几年, 虽然新的遗传学机制不断被发现, 但对其本质还缺乏深入的认识。

文献[4]报道, MCL发病年龄为32~86岁, 中位年龄63~68岁, 以男性居多, 男女比例超过2∶ 1, 发现时69%~90%的患者为晚期(Ⅲ 或Ⅳ 期), 结外侵犯发生率高, 骨髓浸润(60%~79%)、脾脏浸润(33%~75%)、血液浸润(20%~58%)、多发性胃肠道累及(15%~40%)、肝脏侵犯(8%~30%)、韦氏环侵犯(10%~12%), B症状的发生率为14%~32%[4, 5]。本研究发现, 老年MCL患者男女比例为3.3∶ 1, 86%为Ⅲ 或Ⅳ 期, 33%有B症状, 中位年龄66岁, 与以上文献报道相符。本研究结果发现, 脾脏侵犯28.9%, 有52.0%骨髓侵犯, 有20.0%胃肠道侵犯, 有17.8%外周血侵犯, 有8.9%韦氏环侵犯。大部分患者PS状态较差, ECOG评分2~4分者占60.5%(26/43)。提示老年MCL患者起病隐匿, 肿瘤分期晚, 一般状态差, 病情较重。

MCL的临床特点是对治疗的反应率高, 但缓解期较短, 采用传统的治疗方法是不可治愈的[6]。中位OS仅有3~4年[3], 中位DFS为20个月[7], 中位PFS为3.3个月, 5年生存率低于30%[3]。但有一小部分患者呈相对惰性的临床特点, 生存期可达5~10年。本研究全组患者初治化疗的总反应率为76.7%, CR率39.5%, 中位OS为51个月, 中位PFS为20个月。全组患者的5年总生存率为17.3%。与欧美报道相似[2, 3, 7]。

本研究中, 患者初次化疗方案为含蒽环类方案, CHOP组和R-CHOP组的总反应率分别为71.5%和86.7%, CR率分别为28.6%和60%。德国低度恶性淋巴瘤研究组(GLSG)[8]的一项包括122例初治MCL患者的前瞻性随机临床研究报道, CHOP及R-CHOP方案的总反应率分别为75%和94%, CR率分别为7%和34%, 中位治疗失败时间(TTF)分别为14个月和21个月, 但PFS和2年生存率无明显差异, Howard等[9]研究也取得了相似的结果。提示R-CHOP和CHOP同样是不能根治MCL的。

由于MCL患者就诊时多为晚期, 因此治疗以化疗为主, 较少采用放疗。本研究有14例接受放疗, 放疗剂量30~60 Gy, 研究显示放疗并未延长OS及PFS。文献[10]报道, MCL对放疗敏感, 国外研究报道局限期的MCL病例初治时接受放疗(RT)能明显延长PFS, 且有延长OS的趋势。但晚期患者行侵犯野放疗, 虽然提高了近期反应率, 但未观察到PFS和OS的改善。

目前, LYM-3002研究是最新一项全球多中心III期随机对照试验, 该研究表明, 对于老年MCL, 一线联合硼替佐米(VR-CAP)可以明显提高R-CHOP的近期和远期疗效[11]。该研究共收治487例MCL患者, 中位随访40个月, R-CHOP组和VR-CAP组的中位PFS分别为16.1个月和30.7个月; R-CHOP组和VR-CAP组的CR率分别为42%和53%。R-CHOP组的中位OS为56.3个月, 而VR-CAP组中位OS在初步分析截止时仍未达到。欧洲套细胞淋巴瘤协作组发起一项旨在对比R-CHOP和FCR方案在初治老年MCL患者疗效的研究, 首次证明R-CHOP治疗MCL缓解后, 加入美罗华维持治疗是安全的, 可以获得比较理想的远期生存[12]。来那度胺是一种免疫调节药, 通过干扰肿瘤细胞和基质间的相互反应或刺激免疫效应器等机制发挥抗肿瘤的作用。它既可以直接诱导MCL细胞凋亡, 又可以增强利妥昔单抗对肿瘤细胞产生NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒作用。基于上述研究, Ruan等[13]发起了来那度胺联合利妥昔单抗一线治疗MCL的Ⅱ 期多中心临床研究, 首次证明不适合进行高强度化疗和自体造血干细胞移植的患者, 一线治疗选用来那度胺联合利妥昔单抗非细胞毒化疗方案是高效安全的, 值得临床尝试。

对于影响MCL的预后因素, 文献[4, 14]报道不一, 报道较一致的预后因素包括年龄、PS状态、分期、LDH水平、B症状等; 其他因素如结外侵犯、骨髓侵犯、脾肿大、外周血侵犯、β 2-微球蛋白水平、血红蛋白水平、IPI评分等的作用报道不一致。而对病理特征与预后的关系文献报道较为一致, 均认为瘤细胞生长形态、有丝分裂率、Ki-67水平对预后有影响。本研究结果发现, 单因素分析显示PS状态、LDH、B症状、骨髓侵犯、外周血侵犯对总生存有影响、分期及IPI评分对预后无显著影响; 而多因素分析显示, 只有PS状态和骨髓侵犯对预后有影响。

综上所述, 老年MCL具有临床分期晚、一般情况差、初次诊断困难、治疗效果欠佳及预后差等特点。近年, 老年初治MCL患者的临床研究取得了明显的进展, 患者可以有更多的方案进行选择。本研究发现PS状态和骨髓侵犯是影响老年MCL预后的独立危险因素。传统的R-CHOP方案和CHOP方案相比, 可提高老年MCL患者的CR率, 但不能明显改善生存, 下一步尚需探索新的治疗方案。

The authors have declared that no competing interests exist.

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