引用本文
黄世明, 罗燕薇, 李彦峰, 杨洋, 岳建兰, 林志春. 18F-FDOPA与18F-FDG PET/CT诊断脑肿瘤的系统评价 [J]. 武警医学, 2017,28(6): 573-577
HUANG Shiming, LUO Yanwei, LI Yanfeng, YANG Yang, YUE Jianlan, LIN Zhichun. A systematic comparison of 18F-FDOPA PET/CT with 18F-FDG PET/CT for diagnosis of brain tumors [J]. Medical Journal of the Chinese People's Armed Police Forces, 2017,28(6): 573-577  

Permissions
Copyright©2017, 《武警医学》编辑部
18F-FDOPA与18F-FDG PET/CT诊断脑肿瘤的系统评价
黄世明1,2, 罗燕薇2,3, 李彦峰1, 杨洋1, 岳建兰1, 林志春1
1.300162 天津,武警后勤学院附属医院核医学科
2.300162,天津市心血管重塑与靶器官损伤重点实验室
3.121000,锦州医科大学武警后勤学院附属医院研究生培养基地
通讯作者:林志春,E-mail:zhichunlin@163.com

作者简介:黄世明,硕士研究生。

收稿日期: 2016-12-13
基金资助: 天津市自然科学基金(13JCYBJC22000); 武警后勤学院附属医院种子基金(FYQ201601)
摘要

目的 系统评价18F-FDOPA与18F-FDG PET/CT显像在脑肿瘤诊断中的临床价值。方法 采用Meta分析与直接比较方法。使用计算机检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、The Cochrane Library,从建库至2016年10月,搜索直接比较18F-FDOPA与18F-FDG PET/CT诊断脑肿瘤的诊断性试验。用Meta-Disc1.4软件进行分析,计算两种不同显像剂的合并敏感度(sensitivity,SEN)、合并特异度(specificity, SPE)、合并阳性似然比(positive likelihood ratio, +LR)、合并阴性似然比(negative likelihood ratio, -LR)、诊断优势比(diagnostic odds ratio, DOR),并绘制综合受试者工作特征曲线计算曲线下面积(area under curve, AUC)与Q*值。结果 最终共纳入4篇文章,Meta分析结果显示,18F-FDOPA PET/CT对脑肿瘤诊断的合并SEN为0.97(95% CI=0.90~1.00),SPE为0.67(95% CI=0.45~0.84),+LR为2.31(95% CI=1.40~3.81),-LR为0.07(95% CI=0.02~0.24),DOR为39.72(95% CI=8.94~176.48),AUC为0.9725,Q*为0.9239。18F-FDG PET/CT对脑肿瘤诊断的合并SEN为0.51(95% CI=0.39~0.63),SPE为0.75(95% CI=0.53~0.90,+LR为1.59(95% CI=0.70~3.61),-LR为0.63(95% CI=0.47~0.86),DOR为2.55(95% CI=0.82~7.92),AUC为0.5848,Q*为0.5638。结论18F-FDOPA PET/CT显像诊断脑肿瘤的敏感性比18F-FDG高,对脑肿瘤具有良好的诊断价值,可作为脑肿瘤诊断的方法之一。

关键词: 脑肿瘤; PET/CT; 18F-FDOPA; 18F-FDG
中图分类号:R817
A systematic comparison of 18F-FDOPA PET/CT with 18F-FDG PET/CT for diagnosis of brain tumors
HUANG Shiming1,2, LUO Yanwei2,3, LI Yanfeng1, YANG Yang1, YUE Jianlan1, LIN Zhichun1
1.Department of Nuclear Medicine, Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People’s Armed Police Force, Tianjin 300162, China;
2. Tianjin Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Target Organ Injury Institute of Cardiovascular Disease and Heart Center, Tianjin 300162,China
3. Postgraduate Training Base in Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People’s Armed Police Force, Jinzhou Medical University,Jinzhou Liaoning 121000,China;
Abstract

Objective To compare the diagnostic value of 18F-FDOPA and 18F-FDG PET/CT scan in patients with brain tumors by Meta analysis.Methods Data on diagnostic experiments related to the diagnostic value of 18F-FDOPA and 18F-FDG PET/CT scan for brain tumors was retrieved from CNKI, CSJD, WanFang Database, CBM, PubMed, Embase, Cochrane Library by October 2016. The diagnostic value of 18F-FDOPA and 18F-FDG PET/CT scan for brain tumors was compared. Meta-DiSc 1.4 software was used to analyze the pooled sensitivity (SEN), specificity (SPE),positive likelihood ratio (+LR), negative likelihood ratio (-LR), diagnostic odds ratio (DOR) under curve (AUC) the two different imaging agents.Results A total of four studies met the inclusion criteria. According to the results of 18F-FDOPA in diagnosis of brain tumors, the pooled SEN was 0.97(95%CI=0.90-1.00), SPE 0.67(95%CI=0.45-0.84),2.31(95%CI=1.40-3.81),0.07(95%CI=0.02-0.24), DOR 39.72(95%CI=8.94-176.48), SROC AUC 0.9725,and Q* value. According to the diagnostic results of 18F-FD, the pooled SEN was 0.51(95%CI=0.39-0.63),0.75(95%CI=0.53-0.90),2.31(95%CI=0.70-3.61),0.07(95%CI=0.47-0.86),DOR 2.55(95%CI=0.82-7.92), SROC AUC 0.5848,and Q* value was 0.5638.Conclusions 18F-FDOPA PET/CT imaging is more sensitive than 18F-FDG in the diagnosis of brain tumors.18F-FDOPA is of high diagnostic value for brain tumors and can be used as a reliable diagnostic method of brain tumors.

Keyword: brain tumor; PET/CT; 18F-FDOPA; 18F-FDG

脑肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一, 其早期诊断及治疗过程中早期、准确的疗效评估是影响脑肿瘤患者生存率的重要因素, 而脑肿瘤的诊断51%依赖于影像学[1]。PET/CT是一种可同时获得组织解剖与功能信息的影像检查方法, 越来越成为脑肿瘤的重要诊断方法[2, 3]。18F-FDG是第一个也是目前使用最广泛的脑肿瘤PET/CT显像剂, 其局部的摄取可反映葡萄糖代谢水平, 但18F-FDG在脑肿瘤与脑灰质和(或)脑白质的摄取对比较低[4]。同时18F-FDG无法区分肿瘤细胞与炎性细胞, 从而限制了在脑肿瘤诊断中的应用[5]。研究表明, 18F-FDG PET/CT脑肿瘤显像的诊断价值存在不一致, 其敏感性与特异性的变化范围分别是0.25~1.00与0.22~1.00[6]。

脑肿瘤代谢的主要特点之一是氨基酸代谢合成蛋白质明显增强, 氨基酸转运蛋白也相应的高表达[7], 而氨基酸类显像剂能够反映脑肿瘤的蛋白质合成[8], 具有脑肿瘤与正常脑组织的放射性比值高、易于区分脑肿瘤与炎症病灶、图像清晰等优点[4]。氨基酸类显像剂研究最广的是11C-MET, 但11C的半衰期只有20 min且该显像剂分解代谢快, 限制了其临床应用[9]。而18F标记的显像剂半衰期较长, 便于临床的应用。近年来, 18F-FDOPA在临床的研究与应用越来越广, 对脑肿瘤具有较好显像效果[10]。18F-FDOPA PET/CT显像虽然较早就开始用于脑肿瘤的诊断, 但直接比较18F-FDOPA与18F-FDG用于脑肿瘤诊断的研究数量有限。因此, 本文拟对直接比较18F-FDG与18F-FDOPA PET/CT诊断脑肿瘤的临床试验进行系统评价, 以期在脑肿瘤的PET/CT诊断和疗效评价方面为临床提供更多的参考依据。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准

纳入标准:(1)文献类型:直接对照评价18F-FDOPA与18F-FDG PET/CT显像对脑肿瘤的诊断性试验; (2)研究类型:回顾性病例对照研究或前瞻性队列研究; (3)研究对象:所有脑肿瘤患者, 性别、年龄、种族、病因与分期不限; (4)诊断:所有纳入文献的病理均经手术活检、病理检测或临床随访作为诊断的金标准, 同时进行18F-FDOPA与18F-FDG的PET/CT对比检测; (5)结局指标:能够直接或间接从文献中获取原始数据, 如特异性、灵敏性、准确性、阳性预测值、阴性预测值; (6)文献病例数:文献所含病例数不低于10。排除标准:(1)重复发表或非原始研究的文献; (2)数据不全、不清晰或数据前后出现错误; (3)中文或英文以外的文献。

1.2 文献检索

1.2.1 文献来源 检索的中文数据库:中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库。英文数据库:PubMed、Embase、The Cochrane Library。各个数据库检索的年限均从建库至2016年10月, 文献的语种限于英文与中文。

1.2.2 检索词 中文检索词:正电子发射计算机体层摄影(PET)、18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)、6-[18F] 氟-L -多巴(18F-FDOPA)、肿瘤。英文检索词:position emission tomography、PET、Fluorodeoxyglucose、FDG、 fluoro-L-phenylalanine 、FDOPA、tumor、Neoplasm、Cancer。

1.3 文献筛选与数据提取

由2名研究者分别独立按照上述检索词进行文献检索, 利用Endnote X7和人工进行查重, 阅读文献题目和摘要, 根据纳入与排除标准筛选文献, 对可能符合的文献通过下载并阅读全文进行分析, 进一步确认。筛选过程中如遇到难以确定或存在分歧的文献, 通过集体讨论和协商解决。对于最终纳入的文献, 利用四格表来提取真阳性、假阳性、真阴性、假阴性、特异性、敏感性和准确性, 同时提取文献其他相关资料, 包括:作者、发表时间、国家、研究设计(回顾性或前瞻性)、检测仪器与显像剂剂量、金标准等。

1.4 文献质量评价

由2名评价者独立采用Whiting等[11]制定的诊断性研究质量评价量表(quality assessment of diagnostic accuracy studies, QUADAS)的14条目对所有纳入文献进行质量评价, 评价内容包括3个方面(偏倚、变异以及报告质量), 对于存在异议的条目进行讨论达成共识。每个条目标准分为“ 是” (满足条件)、“ 否” (不满足或未提及)或“ 不清楚” (部分满足或无法从文献中得到足够信息)3个评价等级, 找出偏倚与变异产生的原因。

1.5 统计学处理

采用Meta-Disc 1.4软件对提取纳入文献的数据进行Meta分析[12]。采用χ 2检验分析异质性, 通过I2来评估多个研究结果间异质性的大小, 若I2≤ 50%表明其异质性可接受(I2< 25%表明异质性较小, 25%< I2≤ 50%则表明中等度异质性), 利用固定效应效应模型合并分析; I2> 50%表明存在高度异质性, 利用随机效应模型合并分析。通过计算灵敏度与特异度之间的Spearman相关系数以分析有无阈值效应引起的异质, 然后利用软件分别计算18F-FDOPA与18F-FDG PET/CT显像诊断脑肿瘤的SEN、SPE、+LR、-LR, 并绘制综合受试者工作特征曲线SROC并计算AUC。

2 结 果
2.1 文献筛选结果与基本特征

根据上述检索词共检索出322篇相关文献, 其中中文文献151篇, 英文文献171篇。利用Endnote软件剔除重复文献64篇, 阅读剩余文献的标题和摘要, 初步纳入51篇文献。进一步阅读文献全文, 根据纳入与排除标准, 最终纳入4篇文献[13, 14, 15, 16]。纳入文献的基本特征与基本统计信息见表1、2。

表1 纳入文献的基本特征
表2 纳入文献统计信息
2.2 纳入文献的质量评价

纳入的4项研究中, 均为回顾性研究, 且都是直接比较18F-FDOPA PET/CT与18F-FDG PET/CT显像对脑肿瘤的诊断。按照QUADAS量表的评价标准, 2篇文献[13, 14]有12条项目评价为“ 是” , 2篇文献[15, 16]有11条项目评价为“ 是” 。

2.3 Meta分析结果

18F-FDOPA PET/CT对脑肿瘤诊断的Meta分析结果显示, SEN为0.97(95%CI=0.90~1.00, P=0.37, I2=5.3%), SPE为0.67(95%CI=0.45~0.84, P=0.38, I2=1.8%), 表明18F-FDOPA PET/CT诊断脑肿瘤的漏诊率与误诊率分别是3%、33%; +LR为2.31(95%CI=1.40~3.81, P=0.38, I2=2.3%), -LR为0.07(95%CI=0.02~0.24, P=0.77, I2=0.00%), DOR为39.72(95%CI=8.94~176.48, P=0.66, I2=0.00%), AUC为0.9725, Q* 为0.9239。18F-FDG PET/CT对脑肿瘤诊断的Meta分析结果显示, SEN为0.51(95%CI=0.39~0.63, P=0.72, I2=0.00%), SPE为0.75(95%CI=0.53~0.90, P=0.05, I2=61.9%), 表明18F-FDG PET/CT诊断脑肿瘤的漏诊率与误诊率分别是49%、25%; +LR为1.59(95%CI=0.70~3.61, P=0.28, I2=21.6%), -LR为0.63(95%CI=0.47~0.86, P=0.78, I2=0.00%), DOR为2.55(95%CI=0.82~7.92, P=0.49, I2=0.00%), AUC为0.5848, Q* 为0.5638。

2.4 异质性检验

利用Meta-Disc 1.4 软件对纳入文献进行分析, 分别以18F-DOPA与18F-FDG诊断脑肿瘤患者的SROC平面散点图不呈典型的“ 肩臂形” 外观, 计算灵敏度对数与(1-特异度)对数的Spearman相关系数分别为-0.800(P=0.200)与0.800(P=0.200), 表明都不存在阈值效应。依次将每项研究逐一排除后进行分析, 合并敏感度、特异度以及DOR并无明显的改变, 表明纳入的文献其稳定性较好。

3 讨 论

18F-FDG在正常脑组织的摄取较高, 导致肿瘤背景较高, 降低了18F-FDG对脑肿瘤诊断的敏感性和特异性, 而18F-FDG在炎性组织和肉芽肿性疾病中的摄取, 容易造成假阳性结果, 也降低了其脑肿瘤诊断的特异性[17]。18F-FDOPA是多巴胺的前体, 早期主要用于帕金森病的诊断, 近年来越来越多的用于脑肿瘤的显像[18, 19, 20]。脑肿瘤对18F-FDOPA的摄取与血脑屏障无关, 且18F-FDOPA对脑肿瘤组织具有良好的靶向性, 在正常脑组织中的摄取明显低于18F-FDG, 因此有利于脑肿瘤与正常脑组织的区分, 其诊断敏感性比18F-FDG高[21]。

研究表明, 18F-FDOPA注射入人体后10~20 min对脑肿瘤患者进行显像可获得最佳显像效果, 而基底节部位无明显显像[22], 70 min后脑肿瘤显像效果降低, 基底节部位摄取则显著增加, 随着时间的延长其诊断特异性降低[23]。因此, 注射18F-FDOPA后短时间内进行显像其诊断效果较好, 本文纳入的3项研究中18F-FDOPA显像时间都在20 min后, 其中1项研究是75 min后显像, 较长时间后显像其特异性降低。

本研究通过收集近年来国内外关于直接比较18F-FDOPA与18F-FDG PET/CT诊断脑肿瘤的试验研究, 进行统计学合并分析。统计结果表明, 18F-FDOPA PET/CT诊断脑肿瘤的敏感性明显高于18F-FDG PET/CT显像, 可能由于18F-FDOPA在肿瘤组织的摄取较高, 而在正常脑组织的摄取较低, 图像对比较明显; 但18F-FDOPA的特异性低于18F-FDG, 可能与18F-FDOPA注射后进行PET/CT显像时间较长, 肿瘤摄取降低而基底节部位明显显像有关。18F-FDOPA 与18F-FDG SROC曲线下面积分别为0.9725、0.5848, 表明18F-FDOPA PET/CT对脑肿瘤具有良好的诊断价值。

本研究存在的问题:(1)由于检索词的限定, 纳入的总文献数量较少, 同时病例总数也少, 纳入的文献主要来源于印度, 存在一定的地域局限性; (2)各个试验的18F-FDOPA剂量较统一, 但显象时间不一致, 而18F-FDG的注射剂量与显像时间较一致, 从而会影响18F-FDOPA诊断; (3)本研究18F-FDOPA 与18F-FDG对脑肿瘤的比较只纳入了直接比较的试验研究, 未纳入间接比较的文献; (4)由于纳入的文献数量有限, 没有达到9篇以上, 因此未做漏斗图进一步分析发表偏倚。(5)文献检索仅限于中英文, 可能漏检其他语种的相关试验研究, 从而导致语言方面偏倚。

因此, 18F-FDOPA相比于18F-FDG其诊断脑肿瘤的价值较高, 有望成为PET/CT诊断脑肿瘤的重要显像剂。但18F-FDOPA比18F-FDG的特异性低, 若在注射18F-FDOPA后短时间内进行PET/CT显像, 将有望提高其诊断脑肿瘤的特异性。同时, 18F-FDOPA在非肿瘤部位的摄取依然存在, 如放射区、脑缺血区、血管瘤、脑梗死区等病灶也可摄取, 因此在临床中应充分认识其局限性, 仍需大样本试验进一步研究其对脑肿瘤诊断的有效性。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Ostrom Q T, Gittleman H, Farah P, et al. CBTRUS statistical report: Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2006-2010[J]. Neuro Oncol, 2013, 15(Sup 2): 1-56. [本文引用:1]
[2] Li Z, Yu Y, Zhang H, et al. A meta-analysis comparing 18F-FLT PET with 18F-FDG PET for assessment of brain tumor recurrence[J]. Nucl Med Commun, 2015, 36(7): 695-701. [本文引用:1]
[3] 李云, 嵇辉, 张燕齐, 等. ( 18)F-FDG PET/CT显像寻找肿瘤原发灶25例[J]. 武警医学, 2012, 23(8): 710-711. [本文引用:1]
[4] Okochi Y, Nihashi T, Fujii M, et al. Clinical use of (11)C-methionine and (18)F-FDG-PET for germinoma in central nervous system[J]. Ann Nucl Med, 2014, 28(2): 94-102. [本文引用:2]
[5] Van Waarde A, Elsinga P H. Proliferation markers for the differential diagnosis of tumor and inflammation[J]. Curr Pharm Des, 2008, 14(31): 3326-3339. [本文引用:1]
[6] Zhao C, Zhang Y, Wang J. A meta-analysis on the diagnostic performance of (18)F-FDG and (11)C-methionine PET for differentiating brain tumors[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2014, 35(6): 1058-1065. [本文引用:1]
[7] Calabria F, Cascini GL. Current status of 18F-DOPA PET imaging in the detection of brain tumor recurrence[J]. Hell J Nucl Med, 2014, 18(2): 152-156. [本文引用:1]
[8] Spence A M, Mankoff D A, Muzi M. Positron emission tomography imaging of brain tumors[J]. Neuroimaging Clin N Am, 2003, 13(4): 717-739. [本文引用:1]
[9] Glaudemans A W, Enting R H, Heesters M A, et al. Value of 11C-methionine PET in imaging brain tumours and metastases[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013, 40(4): 615-635. [本文引用:1]
[10] Minn H, Kauhanen S, Seppanen M, et al. 18F-FDOPA: a multiple-target molecule[J]. J Nucl Med, 2009, 50(12): 1915-1918. [本文引用:1]
[11] Whiting P, Rutjes A W, Reitsma J B, et al. The development of QUADAS: a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews[J]. BMC Med Res Methodol, 2003, 3(1): 25. [本文引用:1]
[12] 张俊, 徐志伟, 李克. 诊断性试验Meta分析的效应指标评价[J]. 中国循证医学杂志, 2013, 13(7): 890-895. [本文引用:1]
[13] Chen W, Silverman D H, Delaloye S, et al. 18F-FDOPA PET imaging of brain tumors: comparison study with 18F-FDG PET and evaluation of diagnostic accuracy[J]. J Nucl Med, 2006, 47(6): 904-911. [本文引用:1]
[14] Jora C, Mattakarottu J J, Aniruddha P G, et al. Comparative evaluation of 18F-FDOPA, 13N-AMMONIA, 18F-FDG PET/CT and MRI in primary brain tumors - A pilot study[J]. Indian J Nucl Med, 2011, 26(2): 78-81. [本文引用:1]
[15] Karunanithi S, Sharma P, Kumar A, et al. 18F-FDOPA PET/CT for detection of recurrence in patients with glioma: prospective comparison with 18F-FDG PET/CT[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013, 40(7): 1025-1035. [本文引用:1]
[16] Tripathi M, Sharma R, D'Souza M, et al. Comparative evaluation of F-18 FDOPA, F-18 FDG, and F-18 FLT-PET/CT for metabolic imaging of low grade gliomas[J]. Clin Nucl Med, 2009, 34(12): 878-883. [本文引用:1]
[17] Lawal I and Sathekge M. F-18 FDG PET/CT imaging of cardiac and vascular inflammation and infection[J]. Br Med Bull, 2016, 120(1): 55-74. [本文引用:1]
[18] Struck A F, Hall L T, Kusmirek J E, et al. (18)F-DOPA PET with and without MRI fusion, a receiver operator characteristics comparison[J]. Am J Nucl Med Mol Imaging, 2012, 2(4): 475-482. [本文引用:1]
[19] Scherfler C, Esterhammer R, Nocker M, et al. Correlation of dopaminergic terminal dysfunction and microstructural abnormalities of the basal ganglia and the olfactory tract in Parkinson's disease[J]. Brain, 2013, 136(10): 3028-3037. [本文引用:1]
[20] Oehme L, Perick M, Beuthien-Baumann B, et al. Comparison of dopamine turnover, dopamine influx constant and activity ratio of striatum and occipital brain with 18F-dopa brain PET in normal controls and patients with Parkinson’s disease[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2011, 38(8): 1550-1559. [本文引用:1]
[21] Fueger B J, Czernin J, Cloughesy T, et al. Correlation of 6-18F-fluoro-L-dopa PET uptake with proliferation and tumor grade in newly diagnosed and recurrent gliomas[J]. J Nucl Med, 2010, 51(10): 1532-1538. [本文引用:1]
[22] Pafundi D H, Laack N N, Youland R S, et al. Biopsy validation of 18F-DOPA PET and biodistribution in gliomas for neurosurgical planning and radiotherapy target delineation: results of a prospective pilot study[J]. Neuro-oncology, 2013, 15(8): 1058-1067. [本文引用:1]
[23] Becherer A, Karanikas G, Szabó M, et al. Brain tumour imaging with PET: a comparison between [18F] fluorodopa and [11C] methionine[J]. Eur JNucl Med Mol Imaging, 2003, 30(11): 1561-1567. [本文引用:]