引用本文
曹朝阳, 李明, 朱新建, 赵丽君, 龙泳. 重组组织型纤溶酶原激活药静脉溶栓治疗发病4.5 h内急性脑梗死的疗效和安全性[J]. 武警医学, 2017,28(7): 653-655
CAO Zhaoyang, LI Ming, ZHU Xinjian, ZHAO Lijun, LONG Yong. Study on the Efficacy and side effects of recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA) intravenous thrombolysis on acute cerebral infarction within 4.5 h[J]. Medical Journal of the Chinese People's Armed Police Forces, 2017,28(7): 653-655  

Permissions
Copyright©2017, 《武警医学》编辑部
重组组织型纤溶酶原激活药静脉溶栓治疗发病4.5 h内急性脑梗死的疗效和安全性
曹朝阳1, 李明1, 朱新建1, 赵丽君1, 龙泳2
1. 100027, 武警北京总队医院神经内科
2. 710032 西安, 第四军医大学军队流行病学教研室
通讯作者:龙泳, E-mail: longyong@fmmu.edu.cn

作者简介:曹朝阳,硕士,主任医师。

收稿日期: 2017-01-20
摘要
目的 观察重组组织型纤溶酶原激活药(rt-PA)静脉溶栓治疗发病4.5 h内急性脑梗死的疗效和安全性。方法 选择2012-07至2016-09武警北京总队医院收治的发病在4.5 h内急性脑梗死患者81例,根据患者及家属意愿分为溶栓组和对照组,溶栓组 58 例给予rt-PA 0.9 mg/kg静脉溶栓;对照组23 例采用抗血小板聚集药物等治疗;比较溶栓和常规治疗前和治疗后24 h、7 d及14 d 美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分并记录不良反应。结果 溶栓组治疗后 24 h、7 d 及 14 d 时,NIHSS 评分较溶栓前及对照组均明显减少,差异有统计学意义( P<0.05)。溶栓组临床总有效率为86.21%,对照组为52.17%。溶栓组脑出血发生率为10.34%,其中症状性脑出血发生率3.45%;对照组脑出血发生率8.69%,其中症状性脑出血发生率4.35%。溶栓组和对照组病死率分别为5.17%和8.69%,差别无统计学意义( P=0.587)。结论 急性脑梗死患者4.5 h 内给予rt-PA 静脉溶栓治疗较常规治疗有效。
关键词: 重组组织型纤溶酶原激活剂; 静脉溶栓; 脑梗死
中图分类号:R743.32
Study on the Efficacy and side effects of recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA) intravenous thrombolysis on acute cerebral infarction within 4.5 h
CAO Zhaoyang1, LI Ming1, ZHU Xinjian1, ZHAO Lijun1, LONG Yong2
1. Department of Neurology, Beijing Municipal Crops Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100027, China;
2. Department of Epidemiology,the Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China;
Abstract
Objective To explore the clinical efficiency and safety of recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) intravenous thrombolysis for patients within 4.5 hous of acute cerebral infarction onset.Methods Eighty-one patients with acute cerebral infarction within four and a half hours of onset were chosen and divided into the thrombolysis group and control group. The thrombolysis group was given rt-PA 0.9 mg/kg intravenous thrombolysis while the control group received conventional treatments such as antiplatelet aggregation.The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores were compared before treatment and after treatment of 24 hours,7 days and 14 days,and adverse reactions were recorded.Results NIHSS scores were significantly reduced in the thrombolysis group after 24 h,7 d and 14 d of treatment, and there was significant difference between the thrombolysis group and the control group ( P<0.05) .The total clinical effective rate was 86.21% in the thrombolysis group, but was 52.17% in the control group. The intracerebral hemorrhage rate in the thrombolysis group was 10.34% and symptomatic intracerebral hemorrhage rate was 3.45%, but they were 8.69% and 4.35% respectively in the control group. Thrombolysis fatality in the thrombolysis group was 5.17% compared with 8.69% in the control group( P=0.587).Conclusions Rt-PA intravenous thrombolysis within 4.5h of cerebral infarction is more effective than conventional treatments.
Keyword: recombinant tissue type plasminogen activator(rt-PA ); intravenous thrombolysis; cerebral infarction

目前, 脑梗死仍以高发病率、高病死率、高致残率严重危害着人类的健康, 时间窗内采用重组组织型纤溶酶原激活药(recombinant tissue type plasminogen activator, rt-PA) 进行静脉溶栓, 能有效改善急性缺血性卒中患者的预后[1]。2012年, ECASSⅢ 临床试验证实, rt-PA溶栓时间窗从3 h扩大到4.5 h安全有效, 并可使更多脑梗死患者受益[2]。本研究旨在观察rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死发病 4.5 h内的疗效和安全性。

1 对象与方法
1.1 对象

选择2012-07至2016-09武警北京总队医院卒中单元收治的发病4.5 h内且无溶栓禁忌证的急性脑梗死患者, 共计81例。诊断标准按照中国急性缺血性脑卒中2010年诊治指南[3]:(1)急性起病; (2)局灶性神经功能缺损, 少数为全面神经功能缺损; (3)症状和体征持续数小时以上; (4)脑CT或MRI排除脑出血和其他病变; (5)脑CT或MRI有责任梗死病灶。本研究按照患者或家属是否同意溶栓治疗进行分组, 同意溶栓治疗的58例, 列入溶栓组; 不同意溶栓治疗的23例, 列入对照组。两组在性别、年龄、发病时间、梗死部位、NIHSS评分和基础疾病方面比较, 差异无统计学意义(表1)。

表1 两组发病4.5 h内急性脑梗死患者基本情况[ x̅± s; (n; %)]
1.2 治疗方案

溶栓组患者收入卒中单元实施监护, 采用德国勃林格殷格翰公司生产的爱通立(rt-PA), 按患者体重给予0.9 mg/kg, 最大量不超过90 mg。10%剂量1 min内静脉推注, 剩余90%剂量静脉滴注持续60 min。溶栓结束后通过静脉给予依达拉奉、 马来酸桂哌齐特等药物治疗。 对照组根据病情给予脱水、抗血小板聚集、降纤、扩张血管、保护及营养脑细胞等常规药物及早期康复治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评定 采用NIHSS评分, 分别记录溶栓后24 h、7 d、14 d的分值进行疗效判定, 通过公式 (治疗后-治疗前)/治疗前× 100% 计算。疗效判定:(1)基本治愈, 功能缺损评分减少91%~100%; (2)显著进步, 功能缺损评分减少46%~90%; (3)进步, 功能缺损评分减少18%~45%; (4)无变化, 功能缺损评分减少0%~17%; (5)恶化, 功能缺损评分增加; (6)死亡。总有效率(%)=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数× 100%。

1.3.2 日常生活能力评定 采用Barthel指数评价两组在治疗开始后24 h、7 d、14 d和 90 d的日常生活能力:基本完全治愈, ≥ 95分; 轻度依赖, 75~94分; 中度依赖, 50~74分; 严重致残, < 50分。

1.3.3 不良反应及并发症 主要包括有无颅内出血(症状性、无症状性)、消化道出血、血尿、皮肤黏膜及牙龈出血等。其中症状性颅内出血[4](symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH) 定义为:CT证实的ICH并与患者临床症状恶化有相关性, NIHSS评分增加4分或以上的颅内出血。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件分析处理数据。计量资料经正态性检验显示符合正态分布, 采用 x̅± s表示, 采用t检验比较组间统计学差异; 计数资料采用χ 2 检验比较组间差异, 以P< 0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果
2.1 治疗前后NIHSS评分比较

从发病到溶栓治疗时间84~390 min, 平均(228.6± 45.8)min。溶栓组和对照组在治疗后24 h、7 d和14 d, NIHSS评分均显著降低; 在溶栓后24 h、7 d和14 d, 溶栓组的NIHSS评分均低于对照组, 差异有统计学意义(表2)。

表2 两组发病4.5 h内急性脑梗死治疗前后NIHSS评分比较( x̅± s)
2.2 溶栓组与对照组临床疗效比较

溶栓组基本治愈23例(39.65%), 显著进步14例(24.14%), 进步13例(22.41%), 无效3例(5.17%), 恶化2例(3.45%), 死亡3例(5.17%), 总有效率为86.21%; 对照组基本治愈3例(13.04%), 显著进步3例(13.04%), 进步6例(26.09%), 无效6例(26.09%), 恶化3例(13.04%), 死亡2例(8.69%), 总有效率为52.17%; 溶栓组总有效率高于对照组, 差异有统计学意义(χ 2=10.624, P< 0.05)。

2.3 随访BI评分比较

所有患者于发病后90 d进行了随访, 溶栓组BI评分< 50分的比例低于对照组, 差异有统计学意义(表3)。

表3 两组4.5 h内急性脑梗死患者随访90 d日常生活能力比较(n; %)
2.4 不良反应

溶栓组共发生不良反应12例, 发生率20.69%, 其中颅内出血6例(10.34%), 应激性溃疡出血2例, 牙龈出血2例, 血尿和黏膜出血各1例。颅内出血中, 3例无症状性出血, 经治疗14 d后复查头颅CT出血吸收; 2例症状性脑出血(3.45%), 最终形成脑疝死亡。对照组共发生不良反应4例, 发生率17.39%, 其中颅内出血2例(8.69%), 应激性溃疡出血2例。颅内出血中, 1例无症状性出血, 经治疗14 d后复查头颅CT出血吸收; 1例症状性脑出血(4.35%), 最终形成脑疝死亡。两组总的不良反应发生率比较, 差异无统计学意义(P=0.223)。

3 讨 论

武警北京总队医院2012-07成立卒中病房以来, 与地方120急救、急诊科共同组成了绿色通道开展发病4.5 h内急性脑梗死静脉溶栓治疗, 至2016-09共收治急性脑梗死患者468例, 完成静脉溶栓58例, 溶栓率12.39%。患者到医院至用药时间(door-to-needle time, DNT)控制在60 min内, 比国家“ 十一五” 登记数据库报道1.23%的溶栓率及116 min 的DNT均明显提高[5], 得益于绿色通道有效开通和溶栓时间窗的延长。

本研究显示, 溶栓组在治疗24 h的NIHSS评分明显优于对照组, 提示rt-PA静脉溶栓能有效恢复发病4.5 h内急性脑梗死患者的血流, 早期神经功能症状改善意味着闭塞血管的再通并获得再灌注[6]。治疗14 d时治疗组有效率、基本治愈率均高于对照组; 充分说明rt-PA静脉溶栓治疗发病4.5 h内急性脑梗死明确有效。发病后90 d随访时日常生活能力评定显示, 基本完全治愈, 治疗组41.3%, 对照组21.7%; 严重致残治疗组13.8%, 对照组39.1%, 提示有效降低患者的致残率及致残程度。

脑出血是溶栓治疗急性脑梗死早期最危险的并发症。国外大型临床试验中溶栓后脑出血性转化发生率为2.4%~10.9%[7], 症状性出血转化率为6.4%[8], 本研究溶栓组出血转化率为10.34%, 症状性出血转化率为3.45%, 出血性转化率与国外报道基本相符, 症状性出血转化率低于国外报道, 与对照组出血转化率8.69%, 症状性出血转化率4.35%相比差异无统计学意义。治疗组出现应激性溃疡出血2例, 经抑酸、保护胃黏膜治疗后痊愈, 牙龈出血2例, 血尿、皮肤黏膜出血各1例, 对症处理即治愈, 无过敏病例。本研究显示rt-PA静脉溶栓治疗发病4.5 h内急性脑梗死是安全的。

闭塞脑动脉再通后再闭塞也是静脉溶栓的并发症, 本研究发生5例, 采用依达拉奉、马来酸桂哌齐特注射液清除氧自由基、扩张血管等治疗, 3例症状缓解, 2例症状未有效缓解。本研究显示, 溶栓组死亡3例(5.17%), 对照组死亡2例(8.69%), 病死率有所减低, 但无统计学意义。死亡原因为大血管闭塞静脉溶栓无效, 或症状性脑出血导致恶性颅高压。研究表明, 对于临床表现高度提示可能存在大血管闭塞的急性缺血性卒中患者, 通过多模式CT或MR检查, 一旦明确存在大血管闭塞及缺血半暗带, 应积极采取动脉溶栓、取栓血管内治疗, 有助于改善急性缺血性卒中患者的临床效果[9]。

本研究尽管收集了2012年至2016年武警北京总队医院卒中单元收治的全部急性脑梗死患者, 但样本量仍然偏少, 且未采用随机对照, 有可能影响结论, 但从临床观察rt-PA静脉溶栓治疗发病4.5 h急性脑梗死确实安全、有效, 值得临床推广。对于静脉溶栓后如何有效预防再灌注损伤和血管再闭塞、标准的rt-PA静脉溶栓联合动脉溶栓、取栓治疗, 还需深入研究探讨, 以期最大程度降低患者的病死率。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Broderick J P, Palesch Y Y, Denmehuk A M, et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke[J]. N Engl J Med, 2013, 368(10): 893-903. [本文引用:1]
[2] Ia Rose F R, Khoury J, Kissela B M, et al. Eligibility for intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator with a population the effect of the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) Ⅲ TRIAL[J]. Stroke, 2012, 43(6): 1591-1595. [本文引用:1]
[3] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J]. 中华神经科杂志, 2012, 43(2): 146-152. [本文引用:1]
[4] 欧阳取平, 安婷. rt-PA 静脉溶栓治疗50 例急性脑梗死疗效及安全性分析[J]. 脑与神经疾病杂志, 2014, 22(3): 206-209. [本文引用:1]
[5] Wang Y, Liao X, Zhao X, et al. Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China: analysis of the results from the Chinese Nation Stroke Registry (CNSR)[J]. Stroke, 2011, 42(7): 1658-1664 [本文引用:1]
[6] Kharitonova T, Mikulik R, Roine R O, et al. Association of early National Institutes of Health Stroke Scale improvement with vessel recanalization and functional outcome after intravenous thrombolysis in ischemic stroke[J]. Stroke, 2011, 42(6): 1638-1643. [本文引用:1]
[7] Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study(SITS-MOST) : an observation study[J]. Lancet, 2007, 369(9558): 275-282. [本文引用:1]
[8] Seet R C, Rabinstein A A. Symptomatic intracranial hemorrhage following intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke: a critical review of case definitions[J]. Cerebrovasc Dis, 2012, 34(2): 106-114. [本文引用:1]
[9] 姜超, 徐俊, 陈蓓蕾, 等. 急性缺血性卒中动脉溶栓和取栓治疗的研究进展[J]. 中国卒中杂志, 2016, 11(2): 121-125. [本文引用:1]