引用本文
刘吉元, 徐海环, 卢涛. 复方甘草酸苷联合米诺地尔治疗斑秃有效性及安全性的Meta分析[J]. 武警医学, 2018,29(10): 929-934
LIU Jiyuan, XU Haihuan, LU Tao. Meta-analysis of efficacy and safety of compound glycyrrhizin combined with minoxidil in the treatment of alopecia areata[J]. Medical Journal of the Chinese People's Armed Police Forces, 2018,29(10): 929-934  

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Copyright©2018, 《武警医学》编辑部
复方甘草酸苷联合米诺地尔治疗斑秃有效性及安全性的Meta分析
刘吉元1,2, 徐海环1, 卢涛1
1.300162 天津,武警后勤学院附属医院皮肤科
2.572021 三亚,解放军92765部队卫生队
通讯作者：卢 涛, E-mail:48144051@qq.com

作者简介:刘吉元,研究生在读,医师。

收稿日期: 2018-07-12
基金资助: 天津市科技计划项目(14JCYBJC29200/180246)
摘要

目的 系统评价复方甘草酸苷联合米诺地尔治疗斑秃的有效性及安全性。方法 计算机检索PubMed、Cochrane library、Embase、万方数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普信息资源系统中关于复方甘草酸苷联合米诺地尔组治疗斑秃临床疗效观察的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),并与单纯米诺地尔组比较,检索时间为1979-01至2018-05,分析文献、提取纳入文献的资料并评价纳入研究的文献质量。采用统计软件RevMan 5.3对数据进行Meta分析。结果 共纳入11篇中文RCT文献,合计1102例患者。Meta分析结果显示,两组有效率比较,差异有统计学意义[ OR=3.86,95% CI(2.83,5.25), P<0.01];两组痊愈率比较,差异有统计学意义[ OR=3.05, 95% CI(2.33,3.99), P<0.01];两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义[ OR=0.91,95% CI(0.52,1.58), P=0.73],但两组发生局部刺激性皮炎比较,差异有统计学意义[ OR=0.50,95% CI(0.26,0.96), P=0.04]。结论 与单纯米诺地尔治疗相比,复方甘草酸苷联合米诺地尔治疗斑秃的有效率及痊愈率更高,不良反应较轻。

关键词: 复方甘草酸苷; 米诺地尔; 斑秃; 随机对照试验
中图分类号:R195.4
Meta-analysis of efficacy and safety of compound glycyrrhizin combined with minoxidil in the treatment of alopecia areata
LIU Jiyuan1,2, XU Haihuan1, LU Tao1
1.Department of Dermatology, Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People’s Armed Police Force, Tianjin 300162,China
2. Hospital of Army 92765,Sanya 572021,China
Abstract

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of compound glycyrrhizin combined with minoxidil in the treatment of alopecia areata.Methods Randomized controled trials were retrieved from PubMed, Cochrane library, EmBase, Wanfang database, Chinese journal full text database (CNKI) and the VP information resource system was used to observe the clinical efficacy of compound glycyrrhizin combined with minoxidil in the treatment of alopecia areata (randomized controlled trial, RCT). The retrieval covered the period between January 1979 and May 2018.The related literature was analyzed and evaluated. Statistical software RevMan 5.3 was used for the meta-analysis of the data.Results A total of 11 Chinese RCT articles were included, involving 1102 patients. The meta-analysis results showed that there was statistically significant difference between the two groups in the effective rate [ OR=3.86, 95% CI (2.83, 5.25, P<0.01)]and in the cure rate[ OR=3.05, 95% CI (2.33, 3.99), P<0.01]. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups [ OR=0.91, 95% CI(0.52, 1.58), P=0.73], but the difference in the incidence of irritant dermatitis was statistically significant between the two groups[ OR=0.50, 95% CI (0.26, 0.96), P=0.04].Conclusions Compared with minoxidil treatment, compound glycyrrhizin combined with minoxidil has a better effect and a higher recovery rate in the treatment of alopecia areata, and the side effect is relatively light.

Keyword: compound glycyrrhizin; minoxidil; alopecia areata; randomized controlled trial

斑秃是一种局限的、自身免疫性脱发(毛), 表现为非瘢痕性的炎性反应性脱发, 依据严重程度可分为斑秃、全秃和普秃[1, 2]。据统计, 斑秃在全世界的发病率为0.1%~0.2%, 可发生于不同年龄段、性别和种族[2], 我国部队官兵由于作战训练及高强度的军事任务, 官兵经常处于精神紧张状态, 斑秃处于高发态势。崔玲等[3]发现, 武警某部斑秃发病率为4.2%, 值得关注。斑秃的发病机制尚不清楚, 大多数研究者认为, 该疾病与自身免疫相关, 同时还可能与精神、感染、内分泌等因素相关[1, 2, 4, 5]。斑秃的治疗多以外用、局部注射或口服药物为主, 其中许多疗法均有效, 但只有米诺地尔是通过FDA批准的。单纯外用米诺地尔或联合类固醇局部、系统治疗斑秃国外文献报道较多[6, 7], 但没有关于复方甘草酸苷联合米诺地尔治疗斑秃的报道。国内复方甘草酸苷联合米诺地尔治疗斑秃的研究应用已很广泛, 并取得明显疗效, 与单纯米诺地尔治疗斑秃相比, 病程短疗效好且不良反应少[8], 但目前缺乏循证医学的相关证据。本研究通过检索有关复方甘草酸苷联合米诺地尔治疗斑秃的临床疗效的文献, 对其有效性及安全性进行Meta分析, 旨在为临床诊治提供依据。

1 检索要求与方法
1.1 检索要求

纳入标准:(1)年龄、性别、种族不限; (2)符合斑秃的诊断标准, 突然发现圆形或椭圆形大小不一、数目不等、边界清楚的脱发区为主要临床表现; (3)脱发区皮肤光滑, 无炎性反应, 部分轻拉试验阳性。排除标准:(1)假性斑秃、头癣秃发、瘢痕性秃发、梅毒性秃发等; (2)严重高血压、糖尿病、严重肝肾功能不全及心脏病患者; (3)孕妇及哺乳期妇女; (4)近2个月内系统应用或近1个月内外用糖皮质激素药物。

1.2 方法

随机对照试验, 选取中英文文献。干预措施:试验组采用复方甘草酸苷联合米诺地尔; 对照组单独使用米诺地尔。结局指标包括疗效(痊愈率和显效率等)和不良反应。近期疗效判定标准:(1)痊愈指秃发区全部有终毛生长, 拔毛试验为阴性; (2)显效指秃发区普遍有毳毛生长, 大部分被终毛覆盖, 拔毛试验阴性。

1.3 文献检索及资料提取评价

检索PubMed、Cochrane library、Embase、万方数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普信息资源系统中关于复方甘草酸苷联合米诺地尔治疗斑秃临床疗效观察的随机对照试验文献。中文检索词为“ 斑秃” “ 脱发症” “ 秃病” “ 秃发” “ 复方甘草酸苷” “ 甘草甜素” “ 美能” “ 米诺地尔” “ 蔓迪” “ 随机对照试验” 等; 英文检索词为“ Alopecia Areata” “ Alopecia Circumscripta” “ Glycyrrhizic Acid” “ Acid, Glycyrrhizic” “ Minoxidil” “ Rogaine” 等。由两名研究者独立进行文献检索和筛选, 出现分歧时通过讨论或咨询第三方解决。

提取纳入文献资料, 用Word表格记录, 包括第一作者及发表时间、试验组及对照组的样本含量、干预措施、疗程、结局等。纳入的研究信息由两名评价者独立提取并相互核对, 集体讨论或咨询第三方协商解决异议。按照Cochrane偏倚风险评价工具[9]对纳入文献进行质量评价, 内容包括随机方法、分配隐藏、盲法、结局的盲法、选择性报告研究结果、其他偏倚来源等。

1.4 统计学处理

采用RevMan5.3软件进行系统评价。计数资料采用相对危险度(OR)为统计量, 各效应量采用95%可信区间(CI)表示。对纳入的文献进行异质性检验, 若文献无异质性(P> 0.1, I2< 50%), 则采用固定效应模型; 反之则采用随机效应模型, 并分析其异质性来源。系统评价结果采用Meta森林图表示, 发表偏倚用漏斗图表示。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 检索结果及纳入文献一般特征

未检索到英文相关文献, 共检索到中文相关文献86篇, 根据排除标准剔除75篇, 最终纳入合格文献11篇。共1102例, 其中男650例, 女452例; 年龄5~64岁。试验组556例, 对照组546例。文献筛选流程见图1。文献[10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]均为单中心随机对照试验, 试验组与对照组基线可比性良好。纳入文献的一般特征见表1。

图1 文献检索流程

表1 复方甘草酸联合米诺地尔治疗斑秃纳入文献一般特征
2.2 纳入文献质量评价

纳入的11篇文献均报道了随机分配方案, 但具体随机分配方案不清楚, 因此可能存在选择偏倚; 11篇文献均未说明分配方案隐藏, 可能存在选择偏倚; 仅1篇说明使用安慰剂对照[15], 可能存在测量偏倚; 有6篇[10, 11, 13, 15, 18, 19]进行了后期随访, 存在随访偏倚, 11篇文献均未提及失访, 存在失访偏倚。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 试验组及对照组均对有效率进行比较, 经异质性检验显示, 各研究间异质性无统计学意义(χ 2=1.74, P=1.00, I2=0%), 采用固定效应模型。Meta分析结果显示, 复方甘草酸苷联合米诺地尔比单纯米诺地尔治疗斑秃有效率更高, 差异有统计学意义[OR=3.86, 95%CI(2.83, 5.25), Z=8.58, P< 0.01](图2)。

图2 试验组与对照组有效率比较的Meta分析森林图

2.3.2 痊愈率 试验组及对照组均对痊愈率进行比较, 经异质性检验显示, 各研究间异质性无统计学意义(χ 2=2.35, P=1.00, I2=0%), 采用固定效应模型。Meta分析结果显示, 复方甘草酸苷联合米诺地尔比单纯米诺地尔治疗斑秃痊愈率更高, 差异有统计学意义[OR=3.05, 95%CI(2.33, 3.99), Z=8.12, P< 0.01](图3)。

图3 斑秃试验组与对照组痊愈率比较的Meta分析结果

2.3.3 不良反应发生率及评价 其中9篇对试验组和对照组的不良事件发生率进行了报道, 各研究间异质性无统计学意义(χ 2=3.82, P=0.87, I2=0%), 采用固定效应模型。Meta分析结果显示, 试验组与对照组不良反应发生率比较, 差异无统计学意义[OR=0.91, 95%CI(0.52, 1.58), Z=0.35, P=0.73](图4), 表明复方甘草酸苷联合米诺地尔与单纯米诺地尔治疗斑秃比均无明显不良反应。

图4 斑秃试验组与对照组不良反应发生率比较的Meta分析结果

纳入研究报道的药物不良反应主要包括刺激性皮炎8篇文献[10-12, 14, 16, 18-20]报道, 颜面部或下肢水肿4篇文献[10, 15, 18, 20]报道, 轻度血压增高2篇文献[14, 20]报道, 胃部不适1篇文献[16]报道。对以上不良反应分别进行Meta分析。结果表明, 两组在刺激性皮炎方面差异有统计学意义[OR=0.50, 95%CI(0.26, 0.96), Z=2.08, P=0.04], 试验组低于对照组, 而在颜面部或下肢水肿、血压增高及胃部不适等方面试验组与对照组之间差异无统计学意义(表2)。

表2 两组斑秃患者治疗不良反应发生率Meta分析

2.3.4 发表性偏倚分析 11篇文献中试验组与对照组合并效应量OR=3.86, 以其为横坐标, 以OR的对数为纵坐标, 绘制倒漏斗图(图5)。11项研究的漏斗图分布图形左右基本对称, 说明发表性偏倚不明显, 对合并效应量的影响基本可以忽略, 结果具有可靠性。

图5 纳入文献偏倚检验

3 讨 论

斑秃是一种突然发生的局限性脱发, 常无自觉症状, 一般表现为圆形或卵圆形脱发斑, 头皮为最常见发病部位, 但任何毛发区域均可受累。严重者会导致全秃或普秃, 其恢复程度不一, 一般在1年内自行缓解, 有40%~70%患者在几个月内复发[21], 也可能迁延不愈甚至病情加重。由于斑秃影响患者容貌, 常会对患者的生活和心理造成一定的影响, 因此治疗的意愿较强烈。斑秃是针对毛囊的自身免疫性疾病, 其发病机制涉及多方面, 包括遗传、生长期毛囊免疫赦免丧失、T淋巴细胞介导的针对毛囊自身抗原的免疫反应等[22]。

目前, 斑秃的治疗包括局部免疫疗法, 类固醇、光动力疗法、免疫抑制药等疗法。尽管斑秃的治疗方法较多, 但均疗效有限[21]。复方甘草酸苷联合米诺地尔疗效确切且不良反应小, 在国内得到普遍应用。复方甘草酸苷具有抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节及类固醇作用[23], 但无类固醇的不良反应[24], 其作用机制主要为选择性诱导成熟的T淋巴细胞凋亡, 调节CD4+T及CD8+T细胞, 并可通过皮质醇灭活产生激素样抗炎、抗变态反应的作用[25, 26], 其不良反应较小, 偶可见水肿、蛋白尿等, 但一般停药后均可消退; 米诺地尔具有扩血管、增加局部血供的作用, 可以刺激毛囊上皮增值和分化, 同时可拮抗细胞内Ca2+通道抑制表皮生长因子成长, 从而促使毛发生长, 其不良反应主要为多毛和局部刺激[27]。因此以上两种药物联合应用, 在理论上可以更好地缓解斑秃症状, 改善病情并减少不良反应的发生。

本研究发现, 复方甘草酸苷联合米诺地尔试验组556例, 其中485例(87.23%)有效; 单纯米诺地尔对照组546例, 其中352例(64.47%)有效, 试验组疗效明显好于对照组。在痊愈率方面试验组556例, 其中331例(59.53%)痊愈, 对照组546例, 其中200例(36.63%)痊愈, 试验组痊愈率明显高于对照组。不良反应方面, 有8篇文献报道局部刺激性皮炎, 其中试验组419例中14例(3.34%), 对照组409例中27例(6.60%), 两组差异有统计学意义(Z=2.08, P=0.04), 试验组明显好于对照组, 而在局部水肿、轻度血压增高及胃部不适等方面试验组与对照组无明显差异。

本研究不足:(1)纳入的文献均来自国内, 存在地域局限性, 纳入人群存在选择偏倚; (2)各个纳入文献中复方甘草酸苷片和米诺地尔的剂量及治疗时间不同, 会对结果的可靠性产生一定的影响; (3)检索范围仅限于国内外主流数据库, 存在检全缺陷。

复方甘草酸苷与米诺地尔的联用在国内应用已久, 但缺乏循证医学证据, 本研究通过Meta分析证明, 与单纯米诺地尔外用治疗斑秃相比, 复方甘草酸苷联合米诺地尔有效率更高, 且不良反应发生率相对更低, 值得临床推广。但目前和该研究相关的高质量RCT较少, 尤其是外文文献, 且各研究的干预措施及随访时间等不尽相同, 所以在今后需要更多高质量的研究文献给临床工作提供更好的指导依据。

The authors have declared that no competing interests exist.

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