患者, 男, 66岁, 因“ 发现双下肢水肿4个月余” 于2016-10-23入院。4个月前无诱因出现双下肢水肿, 晨起为著。化验ALB 20.7 g/L, SCr 89 μ mol/L, 尿蛋白3+, 尿潜血1+, 24 h尿蛋白定量4.19 g, 诊断为“ 肾病综合征” , 为行肾穿刺活检术入院。查体:体温 36.2 ℃, 脉搏76次/min, 呼吸18次/min, 血压125/80 mmHg。体检:颜面无水肿, 浅表淋巴结未触及肿大, 头颈及心、肺未见异常, 肝脾肋下未触及, 移动性浊音阴性, 双下肢重度指凹性水肿。化验血常规:Hb 128 g/L。生化:TP 39.1 g/L, ALB 13.6 g/L, BUN 5.64 mmol/L, SCr 76 μ mol/L, UA 299 μ mol/L, TG 3.82 mmol/L, CHO 14.7 mmol/L, Ca 1.78 mmol/L, P 1.18 mmol/L。免疫球蛋白+补体C3、C4:IgA 1.77 g/L, IgM 0.89 g/L, IgG 3.18 g/L, C3 1.02 g/L, C4 0.31 g/L。蛋白电泳: M蛋白18.01 %, 血κ 轻链0.67 g/L, 血λ 轻链4.25 g/L。尿常规:蛋白4+, 隐血1+; 相位差镜检红细胞:外观淡黄透明, RBC 0~1 /HP, 尿渗透压744 m0sm/L, 24 h尿蛋白定量16.79 g, 肝炎六项、性病两项、凝血四项, 抗GBM+ANCA、自身抗体谱、蛋白电泳、风湿三项均阴性。腹部超声示:肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、双肾声像图未见明显异常。头颅骨盆平片示:颅骨内见数个小的“ 穿凿” 状骨质缺损; 骨盆未见明显骨质病变。骨髓细胞形态学检查:骨髓增生IV级, 粒系占59.6%, 浆细胞占10.2%, 红系占8.4%, 巨核细胞各型可见, 可见双核瘤细胞, 诊断考虑为MM。流式细胞术检测:不除外MM, 注意随访; 骨髓基因检测:各融合基因及原癌基因阴性。骨髓穿刺染色体核型:46, XY, 未见异常克隆。血、尿免疫固定电泳:血清检出Lam轻链型“ M蛋白” , 尿液可见Lam轻链型“ M蛋白” 。诊断为“ 多发性骨髓瘤, 骨髓瘤肾病, 肾淀粉样变性。

入院后2016-10-26加用甲强龙40 mg/d静脉点滴, 2016-11-01行肾穿刺活检术, 2016-11-08肾穿病理回报示:免疫荧光可见5个肾小球, IgG(3+), IgA(2+), IgM(2+), C₃(2+), C1q(2+), FRA(1+), IgG₁(-), IgG₂(-), IgG₃(-), IgG₄(-), κ ₁(1+~2+), λ (3+~4+), 特殊刚果红-高锰酸钾染色:在肾小球系膜区、小动脉壁及少量肾间质阳性, 高锰酸钾抵抗。光镜:可见19个肾小球, 呈弥漫性病变, 系膜区及毛细血管壁可见均质无结构物质沉积, 可见假睫毛征, 肾间质小灶状纤维化, 伴少量单个核细胞浸润及肾小管萎缩, 肾间质偶见少量均质无结构物质沉积, 肾小管上皮细胞重度颗粒及空泡样变性, 肾小动脉壁轻度增厚伴广泛均质无结构物质沉积, 结合临床、免疫荧光及特殊染色考虑为淀粉样变性肾病(AL型)。电镜:肾小球基底膜及系膜区无细胞性增宽, 其内可见杂乱分布的细纤维沉积, 上皮足突大部分融合, 未见电子致密物沉积, 肾小管上皮溶酶体增多, 部分萎缩, 肾间质少量淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生, 诊断:符合肾淀粉样变性病。

入院后予激素、保肾、降尿蛋白及对症治疗, 肾穿刺结果回报后于外院行化疗治疗。

系统性淀粉样变性是一种不可溶性淀粉样物质广泛沉积于器官或组织的细胞外区为特点的疾病, 肾脏为其最常受累的器官。根据淀粉样纤维的前体蛋白不同, 主要分为三大类:AL型(前体蛋白免疫球蛋白轻链), AA型(前体蛋白为血清淀粉样蛋白A), 家族性或遗传性(前体蛋白可为纤维蛋白原α -链, 转甲状腺素蛋白、 载脂蛋白AI/II、溶菌酶等)^[1]。在发达国家AL型是淀粉样变最常见的类型, 发展中国家AA型淀粉样变最常见, 我国目前也以AL型为主。AL型淀粉样变性大多发展为MM, 故也称之为骨髓瘤相关性淀粉样变性。

骨髓瘤相关性肾淀粉样变性的病因仍不明确, 一般认为同骨髓瘤浆细胞异常增生、产生过多的淀粉样蛋白沉积于细胞外间隙、对组织结构造成损害、导致器官功能障碍有关。本例患者临床表现为肾病综合征, 血λ 轻链4.25 g/L, M蛋白阳性, 骨髓穿刺示浆细胞样瘤细胞占10.2%, 结合病史、实验室检查及病理学检查诊断骨髓瘤相关性肾轻链淀粉样变, 该患者肾穿病理肾组织结果显示, 均质无结构物质沉积于肾小球系膜区及毛细血管壁、肾间质、肾小管及肾小动脉壁, 结合血、尿免疫固定电泳均检出Lam轻链型“ M蛋白” , 提示其发病机制可能与轻链片段及均质无结构的淀粉样物质相互作用有关。

肾淀粉样变性临床和病理表现为淀粉样物质沉积于肾脏的肾小球、肾间质、小动脉壁。蛋白尿是肾淀粉样变性最常见的、最早的临床表现, 其中70%~80%呈现肾病综合征, 蛋白尿的严重程度与肾组织内的淀粉样物质并非正相关。偶见镜下血尿, 主要与淀粉样物质在上皮沉积和肾小球的炎性反应有关^[2]。肾静脉血栓的出现可导致急性肾衰竭, 成为淀粉样变患者死亡的主要原因之一。本例患者临床表现主要为肾病综合征, 其诊疗方案有赖于肾活检组织的病理学检查。典型AL依据光镜典型的肾淀粉样变病理学改变, 结合刚果红染色, 可明确诊断, 不典型AL患者需作M蛋白的连续监测、骨髓浆细胞的数量和溶骨性损害的分析, 以确诊MM。

AL肾脏损害其病理改变:光镜下早期可见无结构的物质团块弥漫沉积在肾小球系膜区和毛细血管壁, 刚果红染色为阳性(普通光镜检查呈砖红色, 偏振光显微镜检查呈苹果绿色双折光), 用高锰酸钾盐消除刚果红染色的方法可以鉴别原发性淀粉样蛋白或者继发性淀粉样蛋白。免疫荧光:免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及补体C3, C1q, 纤维蛋白相关抗原(FRA)可沉积在毛细血管壁系膜区及肾小管壁。临床上常用抗AA、抗κ 或抗λ 轻链、抗LECT2可用来协助诊断及分型。电镜下, 肾组织沉积物中可见到特征性的淀粉样纤维, 直径在8~10 nm的排列紊乱无分支的细纤维结构具有诊断意义。该患者沉积在肾小球系膜区及毛细血管壁、肾间质及肾小管的均质无结构物刚果染色阳性, 可明确诊断为AL。

目前, 针对AL型淀粉样变性的治疗仍无明确治疗方案, 最初的标准化疗方案是美法仑联合泼尼松(melphalan and prednisone, MP), 但其治疗起效慢, 缓解率低, 其生存中位数为18个月(未治疗者为12个月)^[3], 大剂量美法仑联合自体干细胞移植(high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation, HDM-ASCT)生存中位数大约4.5年^[4], 术后达到完全缓解的患者中有50%可以存活10年以上^[5], 但仅有不到1/4的患者适合该疗法, 如患者不适合自体干细胞移植, 美法仑联合地塞米松(melphalan and high-dose dexamethasone, M-Dex)方案同样可使生存期明显延长, 被列为一线方案。另外, 以硼替佐米、沙利度胺为主的一些新型制剂也为 HDM-ASCT和M-Dex的治疗效果不佳的患者提供了更多的选择。

骨髓瘤相关性肾轻链淀粉样变是中老年继发性肾病综合征的病因之一, 临床表现多样, 本例患者肾病综合征是最常见的临床表现, 临床上对不明原因的中老年肾病综合征患者提倡血、尿免疫固定电泳应作常规检查, 并尽早进行肾穿刺活检明确病理诊断, 给予合理治疗方案, 提高患者生存率。