MECT的治疗方法是患者在全身麻醉的状态下通过头皮向大脑导入一定量电流, 以达到治疗效果^[8]。研究表明MECT对TRD的治疗效果比用苯乙肼或丙咪嗪等药物治疗的速度为快, 尤其对女性患者疗效更好^[9], 经MECT治疗后有50%~80%的TRD患者能够得到缓解, 对患者也是安全耐受的^{[10, 11]}。MECT目前已作为TRD的常规治疗方法, 因此也作为评估其他新的治疗方法的金标准, 但其具体治疗机制仍不十分清楚^[12]。MECT 疗法要求全身麻醉, 需使用肌肉松弛药以预防肌肉痉挛、疼痛、骨折等其他损伤, 然后电流刺激大脑以控制精神症状, 其临床有效率高达60%, 成为目前安全性较好且较为常用的的治疗方法^[13]。

MECT虽是TRD最有效的治疗方法, 但维持治疗疗效一般, 而且容易复发^[14]。而在临床应用中, 患者容易出现短暂的认知功能损伤, 比如精神错乱、顺行性遗忘等不良反应, 通常持续数分钟至数小时, 而且双侧电极较单侧电极治疗的不良反应更频繁、更明显, 其他不良反应还包括恶心、头痛、肌肉疼痛等, 而多达55%的患者在经MECT治疗后存在认知的不良反应^{[15, 16]}。

rTMS是一种神经调节治疗方法, 通过在头皮上放置刺激线圈, 线圈产生磁场(1.5~2.5T), 产生的快速强磁性刺激短脉冲穿过颅骨传递到脑组织, 对神经的兴奋性进行改变, 从而达到治疗的目的, 但具体治疗机制还不十分清楚^[17]。深部rTMS是rTMS的一种改进, 通过一种特殊的线圈能够刺激到脑皮质的深部, 用于治疗的刺激线圈有多种, 每一种类型都可以产生不同的磁场类型, 最早是环形线圈, 但这类线圈并不能刺激到大脑深部, 而H形线圈能够刺激脑深部, 可在6 cm深处改变脑皮质的兴奋性, 也是目前临床应用中唯一安全有效的线圈^[18]。2008年FDG批准rTMS可用于中度TRD的治疗, 但对于磁性金属置入患者, 禁止使用rTMS进行治疗^[19]。而文献[20, 21]研究表明, rTMS对TRD的治疗疗效低于MECT的治疗疗效。然而rTMS与MECT不同, rTMS不需要进行全身麻醉, 可以相对无痛的应用于有意识的患者, 长期费用较低, 在正常治疗情况下通常也不会引起癫痫发作^[9]。

另外, 研究表明rTMS是安全的, 没有长期的神经系统、认知或心血管系统相关的不良反应报道^[22], rTMS治疗后最常见的不良反应是暂时性头痛, 还包括头皮不适、失眠、感觉异常、右颈部麻痹等^[23]其他的不良反应。

VNS是通过在左侧迷走神经周围缠绕电极, 该电极连至置入胸部皮下的脉冲发生器, 脉冲发生器通过发送低频、间歇的电信号刺激迷走神经。选择左侧迷走神经, 主要是因为右侧迷走神经含有更多的心脏传出纤维, 因此刺激右侧可能会更频繁的诱发心脏不良反应^[24]。尽管其治疗机制还不十分清楚, 但研究表明, VNS抗抑郁的机制可能与改变特定脑区域单胺类与神经营养因子功能相关, 比如VNS治疗后蓝斑核的去甲肾上腺素及中缝背核的5-羟色胺会增加。

Rush等^[25]在2000年第一次报道VNS用于TRD的治疗, 30例TRD患者在接受VNS治疗后, 在第10周时, 其治疗反应率是40%, 而缓解率为17%。随后Marangell等^[26] 报道, VNS治疗9个月后反应率与缓解率分别为40%与29%, 而12个月后缓解率达到38%^[27]。以上结果表明, VNS的治疗疗效随着时间的延长而增加。因此, 2005年美国FDA批准VNS可作为18周岁以上长期慢性TRD患者的一种辅助治疗。2017年, Aaronson等^[28]通过对比VNS与常规药物治疗方法对TRD患者的治疗疗效, 结果显示, VNS的5年反应率(67.6%)与缓解率(43.3%)均显著高于常规治疗方法(反应率与缓解率分别为40.9%与25.7%), 结果进一步证明了VNS对TRD患者具有较好的长期治疗疗效。2013年Aaronson等^[29]通过研究低、中、高三种不同刺激强度研究最佳治疗强度, 三种不同刺激电流及脉冲持续时间分别为:0.25 mA与130 μ s、0.5~1.0 mA与250 μ s、1.25~1.50 mA与250 μ s, 并分别在第22周及第50周对患者进行评估。结果显示22周后低、中、高刺激组的反应率分别为14.4%、23.3%、26.5%, 而在第50周后反应率分别为9.9%、21.5%、20.3%, 结果表明低强度刺激更容易复发, 而较高强度刺激能够维持更长时间的治疗疗效。

相关研究数据表明VNS的不良反应率较低, 最常见的不良反应是引起患者的声音嘶哑, 其他不良反应包括恶心、头晕、呼吸急促、疼痛, 以及手术创伤导致感染的可能等, 而且其治疗效果起效较慢(一般1年左右), 因此不适用于急性难治性抑郁症患者的治疗^[30]。

DBS需要将电极片置入脑组织的靶区域, 通过置入皮下的刺激器进行刺激。而DBS治疗TRD的四个主要靶点包括扣带回、内囊前肢、伏隔核、前脑内侧束。靶点不同, 其治疗疗效及不良反应有轻微的不同。尽管有临床研究表明DBS对于TRD患者具有一定的安全性和治疗疗效, 能够缓解40%-60%TRD患者的临床症状^{[31, 32]}, 且可改善认知功能^[33], 但仍有部分研究结果表明治疗无效, 而Mate分析结果显示DBS治疗 1、3、6、12个月之后缓解率分别为37%、36%、50%、48%, 结果证明DBS 对TRD患者的临床症状明显缓解, 对TRD患者具有短期和长期的治疗疗效。

DBS是最具损伤性的非药物治疗方法, 因为他涉及大脑中的单侧或双侧电极的立体定向置入, 而其电刺激是可逆的, 可通过改变电压、脉冲宽度、频率等参数进行调节, 但是关于刺激器的最佳调节参数, 目前还没有指南可供参考, 患者的刺激参数主要根据临床医师先前的经验进行调节, 以达到最佳治疗疗效同时将不良反应降至最低。因此, 对于调节参数需要进一步研究。而DBS对大脑的具体作用机制目前还不十分清楚, 但PET显像研究表明DBS 对大脑活性改变的区域超过了靶点, 能够同时影响并调节靶点及其下游区域脑组织的活性, 因此结合脑功能显像对脑组织活性剂代谢的检测能够预测DBS对TRD患者的治疗疗效^[34]。

尽管DBS对于TRD具有治疗疗效而且相对安全, 但仍处于试验阶段, 还没用于TRD的治疗。此外, DBS较高的治疗成本与治疗费用在一定程度上限制了其临床的治疗应用, 而DBS最常见的不良反应与手术过程有关:如局部头痛、伤口感染等, 这种不良反应容易控制和处理, 在一次手术过程中同时将电极片及刺激器置入能够减少术后感染的风险^[35]。DBS严重但发生率低的并发症包括:颅内出血、偏瘫等。因此其临床应用仍需要长期及大样本的研究以进一步验证^[35]。

tDCS是一种利用低强度(< 2 mA)、恒定直流电调节大脑皮质神经元活动的非侵入治疗方法^[36]。Rigonatti等^[37]通过比较tDCS与药物治疗(氟西汀 20 mg)的疗效, 结果发现tDCS相比于药物治疗组能够快速的改善患者的症状, 6周之后两组的疗效均要显著高于假tDCS治疗组。目前病例数最多的研究是Brunoni等^[38]比较舍曲林50 mg与tDCS, 共120例患者, 随机分为4组:舍曲林+tDCS、安慰剂+ tDCS、舍曲林+假tDCS、安慰剂+假tDCS。结果发现舍曲林+ tDCS治疗组的治疗疗效显著高于其他三组, 而安慰剂+ tDCS、舍曲林+假tDCS两组的治疗疗效无显著差别。结果表明tDCS对于TRD患者具有较好的治疗疗效。Martin等^[39]通过研究tDCS治疗3个月后的复发率时发现, 每周tDCS治疗1次的复发率为16%, 而每两周治疗1次的复发率高达40%。而Valiengo等^[40]通过研究发现每两周治疗1次, 3个月后复发率为40%, 之后治疗周期调整每月治疗1次, 在第6个月时复发率为53%, 而对于存在治疗的患者, 其复发率更高。结果表明tDCS在急性治疗期间的疗效是短暂的, 尤其对于治疗抵抗患者, 因此需要较高频率治疗周期以维持治疗。

tDCS被认为是安全的、耐受性较好的治疗方法, 而且设备费用低廉, 操作简单, 效果较好。不良反应主要包括电极下头皮发痒、一过性轻微头痛。近些年有研究报道, 电极接触的皮肤出现烧伤, 这可能是由于电极干燥导致局部温度增高而引发的。因此在操作过程中要始终保持电极的湿润^[41]。

随着近年来社会的发展进步, TRD的诊断率在不断地提高, 而TRD较高的死亡率(主要是自杀导致)与发病率, 已成为一个严重的公共卫生问题, 也是精神科临床上常见的治疗问题^[42]。临床中, 药物的滥用会增加抑郁症的严重程度, 从而降低抗抑郁的治疗疗效而增加其难治性^[43], 因此一旦发现抑郁症患者在应用两种以上抗抑郁药物经足量、足疗程治疗后仍无效时, 应当考虑到患者为TRD的可能性。

非药物治疗是TRD患者重要的治疗方法, 在治疗疗效方面, MECT是目前最有效的治疗方法, 而rTMS对于TRD患者也具有治疗疗效, 但低于MECT, VNS 和DBS对TRD患者均有较高的缓解率, 但同时这两种治疗方法的创伤性较大; 而在临床应用方面, MECT的应用相对成熟, 而DBS与tDCS由于仍处于试验阶段, 还没有用于临床TRD的治疗, VNS及rTMS则分别于2005年及2008年被美国FDA批准用于TRD的治疗。由于TRD是由社会-生理-心理多种致病因素共同影响而致病, 因此在治疗时应在明确诊断的基础上, 根据个体选择最优治疗手段。