目前, 先天性心脏病(congenital heart disease, CHD) 仍是各种心脏病中最常见的种类, 也是人类所有出生缺陷中最常见疾病之一, 缘起于胎儿期心脏、大血管发育异常、发育障碍或出生后应该退化的组织未能退化。CHD在活产婴儿中发病率为4%~8%, 在死产或流产的病例中发病率更高^[1]。近年来, CHD始终为北京市出生缺陷中首位原因及婴幼儿死亡的主要原因之一, 2013— 2014年北京市CHD发病率为10.41‰ ; 广东每年新增的CHD也已经连续几年位居出生缺陷的首位^[2]。

分为简单型和复杂型, 简单型指心脏只存在单一的异常而出生后对新生儿血流动力学的影响较小的心脏畸形, 包括二尖瓣或三尖瓣轻度反流、室间隔缺损、永存左上腔静脉、迷走右锁骨下动脉、双主动脉弓、血管环等。由于胎儿时期卵圆孔和动脉导管是正常的血流通道, 因此不做出动脉导管未闭属于CHD的产前诊断, 而房间隔缺损发生的位置和卵圆孔高度重合, 在胎儿期诊断房间隔缺损也非常困难, 故常规的超声心动图检查报告中都会指出其不属于报告范围内的说明, 这两种简单型CHD占出生后新生儿心脏畸形20%以上的构成比。复杂先天性心脏病(complex congenital heart disease, CCHD)指存在不止一种畸形或畸形严重的CHD, 包括完全型房室间隔缺损、法洛四联症、三尖瓣下移畸形、永存动脉干、完全性大血管转位、右心室双出口、三尖瓣或二尖瓣严重狭窄或闭锁、肺动脉严重狭窄或闭锁、主动脉严重狭窄或闭锁、单心室、左心室发育不良、完全型肺静脉异位引流、主动脉弓中断、动脉导管缺如等^[3]。2013— 2014年北京市CCHD为1.44‰ , 构成比为13.80%; 活产儿中CCHD发病率为0.43‰ , 构成比为5.16%; 婴儿期病死率19.31%, 占CHD婴儿期死亡总数的34.21%^[2]。

1.3.1 胎儿CHD的影像学诊断

1.3.1.1 胎儿CHD的超声心动图诊断 胎儿超声心动图(fetal ultrasonic cardiography, fUCG)是筛查胎儿CHD的首选方法, 绝大部分心脏畸形可以被正确诊断。国内外超声指南均指出, 孕妇一般从妊娠16 周即可进行胎儿超声心动图检查, 20~24 周为最适宜的检查时期^{[4, 5]}。四腔心切面是筛查胎儿CHD最重要的切面, 左心室和右心室发育不良、二尖瓣和三尖瓣狭窄或闭锁、完全型心内膜垫缺损、三尖瓣下移畸形、单心室、大的室间隔缺损等CHD均在四腔心切面被发现。近年来, 四维超声在胎儿心脏产前筛查中的应用发展迅速, 通过时间-空间相关成像技术动态显示模式, 可实时动态地显示胎儿心脏三维容积信息, 更直观显示心房、心室和大动脉的解剖结构和空间关系^[6]。

1.3.1.2 胎儿CHD的MRI检查 胎儿心脏MRI技术在过去十年内发展迅速, 其视野大、可重复性好等优点在某些情况下可以弥补胎儿心脏超声的不足^[7]。

稳态自由进动序列(steady-state free-procession, SSFP)是目前胎儿心脏MRI的主要序列, 即心腔和大血管均呈高信号, 而心肌呈低信号。单次激发快速自旋回波(single-shot turbo spinecho, SSTSE)是一次90° 射频脉冲激发后紧接着一次180° 回波脉冲, 图像可以立即重建。胎儿心脏MRI常用的顺序:首先使用SSTSE序列或者SSFP序列行横断切面、冠状切面、矢状切面扫描, 以判断胎儿的位置、心脏的位置及内脏的情况; 紧接着使用SSTSE序列行斜冠状位扫描, 观察气管支气管形态, 判断心房位置; 最后使用SSFP序列从横断面、冠状切面、矢状切面等多切面进行扫描。

胎儿心脏MRI有助于发现心脏畸形所伴发内脏畸形, 沿胎儿胸腔的横断面通常可以获得四腔心切面, 由于切面是在心动周期中任意时间随机采集的, 因此心室壁厚度的判定会受影响。室间隔肌部的厚度在心脏收缩及舒张活动中变化较小, 因此室间隔的显示通常较清晰, 从而可以较准确地测量心轴角(胎儿胸腔正中平面和室间隔之间的夹角)。当心轴角大小超出正常范围时, 胎儿很可能存在心脏畸形或者胸廓内解剖结构异常。心脏大血管也可以从多个切面及多角度进行分析。在心脏头侧的横断面可以看到“ 三血管切面” , 包括肺动脉主干、主动脉弓和上腔静脉, 也可看到动脉导管。肺动脉主干在横断面上通常非常清晰。由于肺静脉被低信号的肺组织所包绕, 在SSFP序列的横断面上只能辨别出肺静脉接近右心房的部分。相较于SSPF序列, 动态SSPF序列还可以在胎龄较大胎儿的图像中显示出房室交界平面及房室瓣的活动情况。在使用MRI分析胎儿心脏结构使用CHD阶段分析顺序依次为内脏位置、心脏位置、心室位置、房室连接、心腔大小及位置、心室及大血管连接、腔静脉及肺静脉连接。MRI的优势在于可以同时发现心脏以外部位的其他畸形, 如内脏异位、膈疝、肺发育不良、中枢神经系统病变等, 对诊断及判断预后具有一定帮助^{[8, 9]}。

MRI在绝大多数情况下对于大动脉转位、右室双出口等心脏大动脉连接异常, 以及法洛四联症等复杂畸形具有一定的诊断价值。随着MRI技术的进步, 胎儿心脏MRI在产前先心诊断中的价值越来越重要。

1.3.2 胎儿CHD的遗传学诊断 一直以来, 除了少数CHD是由单基因突变和染色体畸变引起的以外, 大多数CHD属于多基因遗传病。由染色体异常所致的CHD约占CHD患者的5%, 包括染色体数目异常和结构畸变两大类。染色体数目异常以非整倍体21-三体, 18-三体和13-三体最多见, 21-三体综合征患者40%~50%合并有CHD, 包括房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛四联征、大动脉转位等。18-三体综合征患儿95%合并有CHD, 包括室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉瓣狭窄等。13-三体综合征患儿80%合并CHD, 包括室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、完全性大动脉转位等^[10]。

随着遗传学技术的发展, 更多分子遗传学异常与CHD的关系被发现。目前已经发现了数十种由微小缺失导致的临床综合征, 如DiGeorge综合征(22q11缺失)、Willams-Beuren 综合征(7q11.23 缺失)、Alagile 综合征(20p12缺失)等。DiGeorge综合征是人类最常见的微缺失综合征, 具有1:4000活产的发生率, 80%DiGeorge综合征患者合并CHD, 最典型的是心脏圆锥干畸形, 包括法洛四联征、肺动脉闭锁伴室缺、永存动脉干等^[11]。

近年来一系列参与心脏发育转录调节、信号传导和形态发生的关键基因被发现, 其中CNV(copy number variation)目前最受关注。CNV指与参考基因组相比, 长度在1 kb以上的DNA片段缺失、插入、重复和复杂多位点的变异, 广泛存在于人类和其他哺乳动物基因组中^[12]。CNV具有遗传多态性, 可以分为明确致病的CNV(已知微小缺失或微重复综合征)、潜在致病的CNV和多态性CNV(良性)3种类型。

对于室间隔缺损、肺动脉狭窄等简单CHD的胎儿, 可以采取更加积极保留胎儿的态度。对于CCHD胎儿在评价其手术治愈性时须十分严谨而慎重, 常常需多学科的会诊。随着基因诊断技术的成熟, 依靠高通量测序技术, CCHD的早中孕期快速产前宫内基因筛查和诊断正成为现实, 通过排查CCHD胎儿是否合并有染色体病和微缺失-微重复综合症等疾病, 做出是否胎儿存在手术治疗基础的遗传学判断。在除外CCHD胎儿存在遗传学异常之后, 依靠高分辨率的超声筛畸检查和超声心动图检查, 做出胎儿畸形严重程度的判断, 同时和患方进行充分的沟通, 应当尊重患方的选择而给出胎儿去留的恰当的建议。对于畸形严重、手术治疗预后不好者, 可以在孕中期终止妊娠。

胎儿心律失常是指无宫缩时胎心节律不规则或胎心率在正常范围外(正常胎心率110~160次/min)。由于胎儿心电图信号较弱, 干扰大, 需要有创操作, 难以临床应用, 因此绝大多数的胎儿心律失常是在常规产检时通过胎心听诊、胎心监护或超声检查而被发现^[13]。

胎儿心律失常是临床上比较常见的胎儿心脏异常之一, 根据频率和节律分胎儿心动过速、胎儿心动过缓和胎儿心律不齐3种类型。无宫缩时胎儿心率持续性> 180次/min称胎儿心动过速。无宫缩时胎儿心率持续性< 100次/min称胎儿心动过缓。心率在正常范围内且频繁、反复出现最快心率与最慢心率之差> 25~30次/min称胎儿心律不齐^[14]。

胎儿超声心动图基于对心房及心室电生理学和时序分析, 采用M型超声及脉冲多普勒(pulse-wave Doppler, PWD)超声显示心脏及大血管的机械活动来间接提供胎儿心电变化的信息, 是目前诊断胎儿心律失常最重要的方法。组织多普勒成像(tissue Doppler imaging, TDI)利用多普勒频移原理实时量化心肌运动信息。胎儿心磁图(fetal magnetocardiography, fMCG)是近年发展起来的一种新的、通过探测胎儿心脏磁场的变化而无创性检测心脏电生理活动的技术, 对分析复杂类型的心律失常, 如长QT综合征(LQTS)、预激综合征等具有特殊优势, 但目前TDI和fMCG尚处于多中心研究阶段, 未大规模应用于临床^[15]。

胎儿心律不齐是最常见的胎儿心律失常类型, 以房性期前收缩最多见。一般发生于妊娠中晚期, 与孕妇劳累、情绪波动、摄入咖啡因等有关, 多为短暂发作数秒或偶发的一过性改变, 仅0.4%~1%进展为室上性心动过速或其他类型的心律失常。

胎儿心动过速包括室上性心动过速、心房扑动、室性心动过速等。室上性心动过速(supraventricular tachycardia, SVT)是最常见的胎儿心动过速类型。SVT电生理机制主要是旁路传导构成房室折返, 特征为心率240~260次/min, 心率变化小突发突止, 通常为1:1房室传导。阵发性SVT多不合并器质性心脏疾病; 持续性SVT 50%合并心脏结构异常, 胎儿病死率高达8.9%。

心房扑动(atrial fluter, AF)是第二常见的心动过速类型, 特征为心房率250~500次/min, 伴固定或变动比例的房室传导阻滞。伴有高度房室传导阻滞的AF约30%发生胎儿水肿, 合并心脏结构异常比率也较高^[16]。

室性心动过速(ventricular tachycardia, VT)较少被发现, 胎心率180~300次/min, 可能是未可预知的胎死宫内前的心电活动过程, 进一步可发展为室颤或胎心消失, 多存在病理性因素, 如长QT综合征(long QT syndrome, LQTS)、心肌炎、心脏肿瘤、药物影响、电解质和代谢紊乱等。 LQTS是一种基因变异造成心肌离子通道功能障碍的遗传性疾病, 又名“ 家族性猝死综合征” ^[17]。对LQTS进行产前诊断时可见初期胎心室速然后胎心基线过缓间断出现, fMCG可见QT间期延长。

胎儿心动过缓见于胎儿宫内窘迫、窦性心动过缓、房室传导阻滞、LQTS等。若心率持续< 80次/min, 则最可能为完全性房室传导阻滞。持续性心动过缓常见原因为心脏结构畸形、自身免疫疾病、LQTS等。自身免疫相关心动过缓可见于抗SS-A及抗SS-B抗体阳性的先天性房室传导阻滞, 多见于干燥综合征及SLE的孕妇, 一般无心脏结构异常, 占病理性胎儿心律失常的20%^[18]。

2.3.1 治疗方案 包括期待治疗、产前药物治疗和出生后治疗等。若胎肺成熟, 可终止妊娠, 对新生儿进行治疗; 若胎龄小, 应在严密监护下采用药物治疗或其他干预, 尽量延长孕周至足月; 若胎儿出现心力衰竭征象, 可提前终止妊娠。

2.3.2 药物治疗 (1)胎儿心动过速的药物治疗方案为:①SVT未合并水肿的一线药物为地高辛, 二线药物为索他洛尔; ②SVT合并水肿者可首选氟卡尼, 次选地高辛; ③AF的一线治疗药物为索他洛尔, 二线药物为地高辛。(2)药物使用要求为:①地高辛, 起始剂量0.25 mg口服, 每日3次。②氟卡尼, 胎盘屏障通过率接近100%, 与地高辛联用治疗合并水肿的SVT。起始剂量100 mg口服, 每日3次。③索他洛尔:主要用于AF治疗, 起始剂量80 mg口服, 每日2次。宫内在排除重度房室传导阻滞等严重心律失常的前提下可采取期待治疗, 包括去除诱因、稳定情绪、吸氧、加强营养等, 大多数心律失常可复转为窦性心律, 围生儿预后良好^[19]。

原发性胎儿心脏肿瘤是一种少见的心脏病, 在所有进行胎儿超声心动图检查的孕妇中, 胎儿心脏肿瘤的发生率约0.14%, 活产婴儿中为(1.7~28)/10万。

绝大多数胎儿原发性心脏肿瘤为良性, 其中最常见的是横纹肌瘤, 其次为畸胎瘤、纤维瘤、血管瘤及黏液瘤等, 其中横纹肌瘤占胎儿心脏肿瘤的64%~89%, 畸胎瘤25%, 纤维瘤12%, 恶性胎儿心脏肿瘤鲜有报道。由于心脏肿瘤可引起胎儿心律失常及心脏梗阻性血流动力学障碍, 如胎儿水肿、心力衰竭、心包积液, 直至胎死宫内, 因此心脏肿瘤具有潜在的致命危险性, 超声心动图是诊断胎儿心脏肿瘤首选方法^[20]。

心脏横纹肌瘤是最常见的原发性胎儿心脏肿瘤, 超声心动图表现为心室壁类圆形高回声肿物, 边界清晰, 内部无血流信号, 可单发或多发, 可发生于心脏任何部位, 并突入心腔内。心脏横纹肌瘤常为结节性硬化症(tuberous sclerosiscomplex, TSC)胎儿期的首要表现。TSC是常染色体显性遗传疾病, 临床表现为多系统良性增生性病变, 由位于染色体9q34上的TSC1和位于染色体16p13.3上的TSC2两个抑癌基因突变所致, 主要累及颅脑、皮肤、心脏、肾、肺、眼、面部和足趾^[21]。50%~86%的TSC伴有心脏横纹肌瘤; 反之, 100%的多发胎儿心脏横纹肌瘤和50%的单发胎儿心脏横纹肌瘤伴有TSC。对于超声发现的胎儿心脏横纹肌瘤, 目前主要依赖全面的家族史追查和系统的影像学检查以获得TSC的临床诊断, 条件许可时也可行胎儿及其家系的基因芯片检查和外显子测序以深入了解遗传学诊断。

心脏横纹肌瘤需与心脏畸胎瘤、纤维瘤及血管瘤等相鉴别。良性畸胎瘤是发病率占第二位的原发性胎儿心脏肿瘤, 占胎儿心脏肿瘤的15%~25%。大多数心脏良性畸胎瘤起源于心包, 少数则直接起源于心肌本身, 这种肿瘤内含囊性及钙化组织, 超声表现为心包内不均匀回声肿块。纤维瘤常单发, 多发生于室间隔或左心室游离壁, 肿块体积较大, 易合并心包积液。纤维瘤的超声表现为界限明确的单发肿块, 好发于左室游离壁或室间隔, 因为有钙化与囊性变性区域, 所以回声不均匀。胎儿心脏血管瘤同样非常少见, 仅有少数个案报道, 超声表现为混合性回声肿块, 心包积液是血管瘤最常见的表现^[22]。

胎儿心脏横纹肌瘤不合并其他异常时预后良好。新生儿心脏横纹肌瘤有随年龄增大而缩小、甚至消失的趋势, 原因可能为新生儿离开母体后雌激素水平下降, 而雌激素可刺激心肌异常增生。由于心脏横纹肌瘤最易引发胎儿致命性心律失常且常伴有结节性硬化, 后者所致胎儿神经系统损害是横纹肌瘤患胎出生后致残及死亡的最主要危险因素^[23]。

几乎所有畸胎瘤都合并心包积液, 可能引发致命性心包填塞及胎心率减慢。原发性心脏纤维瘤常引起心脏传导阻滞和心律失常, 患儿出生后常因恶性心律失常而猝死, 若不及时手术几乎无存活可能。与横纹肌瘤相似, 血管瘤也有自行退化的趋势, 并且很少伴发其他综合征, 因此是所有胎儿心脏肿瘤中存活率最高、预后最好的类型。

胎儿心脏肿瘤的分类主要依据临床表现与影像学特征, 而不是基于组织病理学检查, 以影像学特征进行胎儿心脏肿瘤的诊断与细胞学检查的符合率非常高, 因此影像学诊断结果被普遍认同, 胎儿超声心动图能早期、准确地发现心脏肿瘤。对于原发性胎儿良性心脏肿瘤则应当根据疾病种类、预后、肿瘤发生部位、疾病严重程度进行综合判断。