例1, 男, 58岁, 因“ 进行性行走不稳7 d” 于2016-05-09入院。7 d前淋雨受凉后出现行走不稳, 伴发热、咳嗽、咳痰, 发热体温最高达38.5 ℃, 自行加服复方妥英麻黄茶碱片到4片/次, 4~5次/d。自感头重脚轻, 伴有视物模糊、视物成双。后病情进行性加重, 不能独立行走, 曾就诊于当地县医院, 头颅CT示左侧基底节区腔梗灶, 未予系统治疗; 入院时患者仍有头重脚轻、踩棉花感, 仍有视物模糊、视物成双、咳嗽、咳痰。既往慢性支气管炎20余年, 不规律服用“ 复发妥英麻黄茶碱片” 治疗。查体:体温36.4 ℃, 脉搏74次/min, 呼吸21次/min, 血压110/70 mmHg。轮椅推入病房, 发育正常, 营养中等, 双肺呼吸音清, 心率74次/min。神经专科情况:神清语利, 复视, 双侧侧视可见水平及旋转眼震, 双侧指鼻试验欠稳准, 右侧跟膝胫试验稳准, 左侧跟膝胫试验欠稳准, 双手轮替试验正常。双下肢踝关节以下痛温觉、音叉振动觉、位置觉减退。病理反射未引出, 克氏征阴性。入院诊断:共济失调原因待查。复查头颅平扫+增强+DWI:双侧额顶叶、左侧岛叶多发缺血灶。脑脊液糖 4.00 mmol/L, 脑脊液墨汁染色、抗酸杆菌均正常。耳鼻喉科会诊, 变位试验非典型眼震, 前庭功能未见异常。

例2, 男, 47岁, 因“ 发作性头晕1月余, 加重伴行走不稳20 d” 于2016-04-24入院。1个月前劳累后出现头晕, 有头昏头沉感, 主要位于右侧头部, 呈发作性, 自觉右眼发胀, 伴有视物模糊、视物成双, 伴有恶心、呕吐2次, 多于改变头位时明显, 平卧休息稍缓解, 遂就诊于当地诊所, 予“ 双黄连、头孢” 输液治疗5 d未见改善, 随即就诊于当地市立医院, 查头颅CT及头颅MRI+DWI未见明显异常, 予输液治疗(具体不详)9 d完全缓解, 出院后起初出现全身乏力, 后在以上症状基础上出现行走不稳, 不能独立行走, 呈发作性, 每次持续数秒后自行恢复, 伴有反应迟钝及双手指端麻木, 后病情进行性加重, 不能独立行走。入院诊断:共济失调原因待查。既往对小麦过敏。过敏性哮喘病史30年, 发病时长期口服“ 红霉素及复方妥英麻黄茶碱片、沙丁胺醇喷剂” 控制。查体:血压140/100 mmHg, 心、肺未见异常。神经系统:神清, 言语流利。双侧凝视可见水平冲动性眼震。双侧指鼻试验及跟膝胫试验欠稳准, 于睁闭眼时无明显差别, 双手轮替动作可, 面部及双侧肢体痛温觉、音叉震动觉、位置觉正常对称存在。双上肢腱反射(), 双下肢腱反射(+), 病理反射未引出, 克氏征阴性。脑脊液生化:C~TP:0.58 g/L, 余正常。脑脊液常规:潘氏试验(± ), 细胞总数1007 M/L, 白细胞:7。头颅MRI+增强+DWI示:脑内多发腔隙性梗死并右侧侧脑室前角旁片状软化灶, 双侧额顶叶皮层下点状缺血灶, 双侧侧脑室前角轻度白质脱髓鞘。苯妥英钠血药浓度12.95 mg/L。上述患者嘱停用复方妥英麻黄茶碱片, 同时补液以加快药物代谢, 症状好转出院。院外随诊呼吸内科, 专科调整用药。

复方妥英麻黄茶碱片(肺宝三效)片是以苯妥英钠为主并含有多种作用机制不同的药物的复方制剂。规格为每片含苯妥英钠50 mg, 除外还含有一定量的盐酸麻黄碱、茶碱、可可碱、咖啡因、马来酸氯苯那敏及颠茄流浸膏, 推荐一次用量最大不得超过6片, 每日用量最大不得超过10片。苯妥英钠作为主要成分, 可对包括中枢神经系统、心血管系统及消化道、肝脏、皮肤、齿龈等在内的靶器官进行损害, 其中神经系统受损最严重且最常见。神经系统不良反应与剂量相关:其治疗剂量的血药浓度一般为10~20 mg/L, 血药浓度> 20 mg/L可出现神经过敏、焦虑、震颤、眼震, > 30 mg/L可出现构音障碍、共济失调及记忆障碍, > 40 mg/L可出现眩晕、呕吐、嗜睡, > 80 mg/L则可致昏迷。苯妥英钠血药浓度达到有效血药浓度上限时代谢呈非线性关系, 稍微增加药物剂量便可使血药浓度大幅上升而导致中毒。而且药物代谢受肝功能影响较大, 不同个体服用相同剂量苯妥英钠时后药代动力学不同。有研究根据上述两种基因的多态性不同将患者分为强代谢、中间代谢和弱代谢^[2]。相同剂量的药物给予强代谢患者可能达不到有效药物浓度, 而对弱代谢患者很可能超过最小中毒剂量。因而血清苯妥英钠浓度是监测苯妥英钠中毒的重要指标, 但不是诊断药物中毒的唯一指标。

苯妥英钠急性中毒主要表现小脑-前庭系统功能障碍, 既往已有多篇文献报道复方妥英麻黄茶碱片超时超量服用致苯妥英钠中毒出现小脑性共济失调症状, 依据病变特点及苯妥英钠的血药浓度分析, 患者服药时间长、剂量大, 药物代谢能力降低, 我们考虑本文两名患者的共济失调与苯妥英钠的不良反应有关。苯妥英钠神经损害的机制尚不明确, 研究显示长期或过量服用苯妥英钠, 可致海马齿状回和小脑颗粒细胞损伤, 减轻脑的质量和引起肢体反射改变^[3]。

然而, 在既往病例报道中未见脑脊液检查的改变, 病例2中脑脊液检查中潘氏试验± , 脑脊液总蛋白升高。Glaser等^[4]曾对亚急性或慢性苯妥英钠脑病作了描述, 这种脑病往往伴随药物剂量偏大及血药浓度持续偏高, 但也可发生在一般常规剂量及合适治疗浓度, 临床可表现为脑脊液(cerebro-spinal fluid, CSF)中度蛋白增高及轻度淋巴细胞增多, 发生机制尚不清楚, 推测与药物的积累作用对脑代谢影响有关。此外, 本文两例患者中均表现出CSF-MBP含量增高。髓鞘碱性蛋白(MBP)是一种位于髓鞘浆膜面的膜蛋白, 主要功能是维持中枢神经系统中枢神经系统(central nervous system, CNS)髓鞘结构和功能的稳定, 近年来大量研究资料表明MBP 与实验性变态反应性脑脊髓炎、多发性硬化及其它许多神经疾病有关。在CNS非脱髓鞘疾病在病变累及髓鞘或伴有髓鞘脱失时, 如脑外伤、病毒性脑炎、儿童脑缺氧、脑积水、脑肿瘤等, 亦有CSF-MBP不同程度的增高^[5]。虽然体液中MBP 含量在许多CNS 疾患时均有不同程度增高, 但对某一种神经疾病诊断的特异性并不高, 同时体液中MBP含量的高低一定程度上受病变部位的影响, 皮层浅部及脑室周围病变较皮层深部病变更易释放入CSF。尽管如此CSF-MBP含量测定仍是反映CNS 有无实质性损害, 特别是有无髓鞘脱失的一个较异的生化指标, 其含量的高低一定程度上反映了损害的范围及严重程度。最近一项研究显示长期服用苯妥英的患者即使没有共济失调的临床证据, 也存在小脑容积减少, 小脑蚓部最常受累; 排除其他共济失调的因素, 考虑这些影像学结构性缺陷是苯妥英钠的直接毒性作用所致。本文两例患者CSF-MBP升高除了考虑存在药物导致的脑组织损害, 在慢性阻塞性肺疾病及慢性支气管炎患者中, 高碳酸血症、低氧血症的发生可导致血脑屏障受到破坏或其通透性发生改变, 同时也可以影响苯妥英钠代谢, 进而进一步加重药物对中枢神经系统的毒性作用, 从而导致CSF-MBP升高。作为一项有创性检查, 患者症状好转后未进行腰椎穿刺复查, 无法明确MBP在症状好转后的含量变化, 期待未来有CSF-MBP及其他生物标志物与患者药物使用史、个体遗传学等更多信息相结合的神经系统药物毒性的后续研究。如果能显示这些生物标志物是疾病或毒性作用的指示物, 有可能大大提高我们的诊断和治疗能力, 并为判断预后提供可能。

在考虑药物造成的神经系统损害时, 应立即停药, 给予其他药物控制原发病。其次为加强补液、利尿以加速药物排泄, 保护重要的器官功能不受损害, 必要时进行透析。日前, 体外中毒治疗(EXTRIP)工作组使用标准化流程进行了系统文献回顾, 制定了苯妥英中毒患者使用体外治疗(ECTR)的循证治疗建议^[6]。然而, 由于不可逆的组织损伤或苯妥因中毒死亡发生率低以及ECTR对苯妥英清除的相对有限, 工作组提出仅在严重苯妥英中毒的特定患者中使用ECTR。

对于复方妥英麻黄碱用药史的老年患者, 出现共济失调和小脑前庭功能障碍、智能性格改变时, 除与脑梗死等鉴别外, 需要警惕该药的不良反应, 减少误诊。对于患者应加强药物知识的宣教, 必要时在临床药师的药学监护下共同进行治疗和个体化用药且最好能监测苯妥英钠血药浓度。