肥胖, 尤其是腹部肥胖与胰岛素抵抗有显著的相关性, 并可发展成高血压, 高血脂和二型糖尿病。Borugian 等^[7]研究表明, 升高的体重指数(BMI)、腰臀围比(WHR)为妇女患乳腺癌的重要危险因素。本课题组的前期研究发现, 乳腺癌患者BMI、WHR明显高于乳腺良性疾病和健康对照者^[8]。Kuriyama等^{[9, 10, 11]}报道, BMI是增加绝经后妇女乳腺癌发生的主要危险因素, 与绝经前妇女无关; 同时也发现绝经前后妇女患乳腺癌与体力活动有明显的相关性。肥胖被认为是绝经后女性乳腺癌的危险因素。对于绝经前的妇女, 肥胖与乳腺癌的关系尚不明确, 需要前瞻性的队列研究验证。

目前, 国际癌症研究机构(international agency for research on cancer, IARC), 已认可肥胖与乳腺癌预后有较强的相关性^[12]。宋桂杭等^[13]对肥胖与乳腺癌预后因素的相关性做了Meta分析, 结果表明肥胖组的淋巴结转移阳性率明显高于非肥胖组(P< 0.0001); 并且肥胖组肿瘤直径大于2 cm及病理分级为3级的比例明显高于非肥胖组。另一项 5204例患者参与的研究显示, BMI每增加0.5~2.0 kg/m², 乳腺癌死亡风险提高1.35倍, 如果BMI增加> 2.0 kg/m², 乳腺癌死亡风险提高到 1.64倍^[14]。

研究认为, 肥胖之所以增加乳腺癌的发病风险, 主要通过两个途径, 参与炎性反应和扰乱机体正常的代谢^{[15, 16]}。在脂肪组织中, 芳香酶利用雄性激素合成雌激素刺激乳腺细胞的增生, 这可能是肥胖致癌的直接途径; 而间接途径是肥胖影响细胞对胰岛素的敏感性, 产生胰岛素抵抗, 促进瘦素的合成。这将导致机体处于高胰岛素血症状态, 扰乱有丝分裂, 影响抗凋亡作用^{[17, 18]}。

瘦素基因和瘦素受体基因是两种最重要的肥胖相关基因。瘦素是肥胖基因的蛋白产物, 可促进乳腺癌细胞的增生。研究发现, 乳腺癌细胞最易接受瘦素的应答^{[19, 20, 21]}, 我们前期的研究结果也表明瘦素通过和瘦素受体结合发挥其生物学作用, 瘦素受体编码基因的突变可能会影响瘦素的生物学功能, 从而导致瘦素抵抗^{[22, 23, 24, 25]}。瘦素受体基因位于1p31, 长约5.1 kb, 含20个外显子, 19个内含子, 编码1165个氨基酸, 瘦素受体基因的多态性来自于其基因序列中的单碱基变异。迄今为止, 已发现多种LEPR基因多态性^{[26, 27]}。Matsuoka等^[28]对肥胖人群的瘦素受体基因2~20外显子应用PCR技术对7个核苷酸位点做了测序分析, 其中发现exon4的Lys109Arg、exon6 的Gln223Arg和exon20的Ala976Asp和Pro1019Pro 4个位点的变异频率较高, 变异频率分别为79%、91%、100%、85%。这些多态性导致其基因产物发生变化, 而这些变化与多种疾病相关, 尤其是Lys109Arg 和Gln223Arg 两个位点的突变^{[29, 30, 31, 32, 33, 34, 35]}。

研究发现, 绝经前的乳腺癌患者至少带有一个223Arg等位基因, 控制混杂因素后, 瘦素受体基因Gln223Arg多态性与绝经前妇女患乳腺癌风险有关。瘦素受体基因Gln223Arg等位基因A和G频率分布不仅与疾病有关, 而且存在地域、种族差异^[26]。瘦素和瘦素受体在乳腺癌组织中过表达, 尤其在高分级的肿瘤中与远处转移有密切关系。从遗传学角度分析, 肥胖者的瘦素基因缺如和瘦素受体基因缺如的老鼠无法形成乳腺肿瘤, 这表明瘦素和瘦素受体在乳腺肿瘤生成中起重要作用^{[36, 37]}。

脂联素(adiponectin)是来源于脂肪组织的脂肪细胞因子之一, 具有抗炎、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和增敏胰岛素的作用。是机体的保护性细胞因子, 其机制可能是通过下调细胞增殖和上调细胞凋亡, 直接抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤相关血管的发生。研究发现, 脂联素水平在肥胖人群中含量较低。并且其人体血清中的含量与乳腺癌发生的危险呈负相关^[38]。笔者进行的细胞学研究发现, 脂联素可将乳腺癌细胞株T47D细胞周期阻滞在G₀/G₁期, 使S期细胞数量下降, 抑制肿瘤细胞DNA合成^[39]。近年来的研究认为, 肿瘤的发生、发展、转移、迁徙与肿瘤微环境密不可分^[40]。而脂肪组织无疑是乳腺的重要组成部分, 因此, 对于脂联素与乳腺癌之间关系的研究结果也就不难解释了。然而EMILY等^[41]近期对球状脂联素的异构体与乳腺癌细胞侵袭的关系做了研究, 结果表明在乳腺癌微环境中不同的脂联素异构体产生不同的生理效应, 球状脂联素能够作用于乳腺癌细胞促进转移的发生, 并且这种效应受到机体自噬性的调节。由于作者只是研究了单一细胞株, 单一脂联素异构体之间的关系, 还不能完全阐述脂联素与乳腺癌发生发展之间的关系, 因此需要进一步研究不同的脂联素异构体与肿瘤转移的关系。