引用本文
李娜, 吕艳, 孟祥恩, 郭大志, 潘树义. 高压氧舱治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效探讨[J]. 武警医学, 2018,29(3): 282-286
LI Na, LV Yan, MENG Xiangen, GUO Dazhi, PAN Shuyi. The clinical study of hyperbaric oxygen in the treatment of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy[J]. Medical Journal of the Chinese People's Armed Police Forces, 2018,29(3): 282-286  
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高压氧舱治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效探讨
李娜, 吕艳, 孟祥恩, 郭大志, 潘树义
100048 北京,海军总医院高压氧科
通讯作者：潘树义,E-mail:psy9992011@163.com

作者简介:李 娜,硕士,主治医师。

收稿日期: 2017-08-24
摘要

目的 探讨高压氧舱治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床效果。方法 2013-01至2017-02选择住院治疗的130例新生儿缺氧缺血性脑病作为研究对象,按照随机数字法分为对照组和观察组,每组65例,对照组给予常规对症支持治疗,观察组在对照组治疗的基础上给予高压氧舱治疗,两组都治疗观察3个月。结果 治疗后观察组与对照组的总有效率分别为98.5%和81.5%,观察组的总有效率高于对照组( P<0.05)。治疗后观察组与对照组的MMSE评分分别为(89.45±5.39)分和(78.20±6.14)分,都明显高于治疗前的(65.23±8.14)分和(65.11±7.89)分( P<0.05),治疗后观察组的MMSE评分明显高于对照组( P<0.05)。治疗后两组的血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶及肌酸激酶同工酶含量都明显低于治疗前( P<0.05),治疗后观察组的各指标也明显低于对照组( P<0.05)。两组治疗后NOX2灰度比值和ROS较治疗前均显著降低,观察组治疗后NOX2灰度比值(0.37±0.06)显著低于对照组(0.42±0.09)( P<0.05),ROS(518.85±54.48)U/ml显著低于对照组(551.28±69.93)U/ml( P<0.05)。结论 高压氧舱治疗新生儿缺氧缺血性脑病能改善患儿的心肌功能,抑制氧化应激作用,从而提高治疗效果,促进认知功能的改善,有很好的应用价值。

关键词: 高压氧舱; 新生儿缺氧缺血性脑病; 心肌功能; 氧化应激
中图分类号:R459.6
The clinical study of hyperbaric oxygen in the treatment of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy
LI Na, LV Yan, MENG Xiangen, GUO Dazhi, PAN Shuyi
Department of Hyperbaric Oxygen,Navy General Hospital, Beijing 100048, China
Abstract

Objective To investigate the clinical effect of hyperbaric oxygen in the treatment of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy.Methods Between January 2013 and February 2017, 130 cases of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy were selected as subjects, who were randomly divided into control group and observation group with 65 cases in each. The control group was given routine symptomatic treatment, while the observation group was additionally given hyperbaric oxygen therapy. Both groups were observed for three months.Results After treatment, the total effective rates in the observation group and the control group were 98.5% and 81.5%, respectively.After treatment, the MMSE scores in the observation group and the control group were 89.45±5.39 points and 78.20±6.14 points, compared with 65.23±8.14 points and 65.11±7.89 points before treatment ( P<0.05).The levels of serum CK, LDH and CK were significantly lower after treatment in the two groups ( P<0.05), and the indexes in the observation group were significantly lower after treatment than those in the control group ( P<0.05).The NOX2 gray ratio and ROS in the two groups were significantly lower after treatment.The NOX2 gray ratio (0.37±0.06) in the observation group was significantly lower after treatment than in the control group (0.42±0.09) ( P<0.05). ROS (518.85±54.48) U/ml in the observation group was also significantly lower than in the control group (551.28±69.93) U/ml ( P<0.05).Conclusions Hyperbaric oxygen, when used in the treatment of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy, can improve myocardial function while inhibiting oxidative stress, thus improving the therapeutic effect and promoting cognitive function, so it has good applicability.

Keyword: hyperbaric oxygen; neonatal hypoxic ischemic encephalopathy; myocardial function; oxidative stress

新生儿缺血缺氧性脑病是临床上较为常见的新生儿伤残乃至死亡的重要因素, 是由于新生儿分娩过程中发生缺血缺氧, 出现低氧血症酸中毒从而引起各器官功能障碍甚至实质性病变。随着我国高龄产妇与二胎产妇的增多, 新生儿缺血缺氧性脑病在我国的发病人数也在增加[1, 2]。现代医学经过了快速的发展, 新生儿缺血缺氧性脑病的存活率得到了明显提高, 但是致残率一直居高不下[3, 4]。特别是新生儿缺血缺氧性脑病出现心功能损伤, 疾病可进一步恶化, 难以及时抢救, 可导致终身残疾[5]。当前对于新生儿缺血缺氧性脑病的治疗方法包括改善脑循环、神经保护剂、康复治疗等, 研究显示磷酸肌酸钠在体内能生成ATP改善能量代谢, 维持心肌细胞活性, 保证心肌收缩力, 从而达到改善心肌功能的效果[6, 7]。单唾液酸四己糖神经节苷酯钠可改善脑血流动力学参数和损伤后脑水肿, 对损伤后继发性神经退化有保护作用[8, 9]。高压氧舱治疗能增加血氧含量和血氧弥散力, 提高脑组织氧张力, 纠正脑缺氧状态。不过当前高压氧舱在新生儿缺血缺氧性脑病中的应用报道还不多, 具体的作用机制也不太明确[10]。有研究表明新生儿脑缺血缺氧常引起氧化应激, 从而加重缺血缺氧过程, 形成恶性循环, 故控制氧化应激反应成为治疗疾病的根本办法[11, 12]。本研究具体探讨了高压氧舱治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床效果与相关机制, 现报道如下。

1 对象与方法
1.1 对象

2013-01至2017-02选择我院治疗的130例新生儿缺氧缺血性脑病作为研究对象, (1)纳入标准:患儿家长知情同意本研究; 符合新生儿缺血缺氧性脑病的诊断标准(出现子宫内呼吸窘迫的临床表现或分娩时出现窒息; 脐动脉持续血气分析≤ 7.0, 胎儿伴有重度窒息也就是1 min Apgar评分< 3分; 出生后短时间内发生神经系统功能损伤症状, 并且持续时间≥ 24 h; 静息状态下胎儿心率> 100次/min, 持续时间大于5 min或水重度污染); 脑电图、B超、CT、MRI均显示有缺血缺氧性脑部变化; 出现心肌功能损伤或出现新生儿窒息等并发症状; 出现肌张力改变及异常反射状态及呼吸功能改变, 瞳孔大小异常及对光反射消失; 研究得到医院伦理委员会的批准。(2)排除标准:存在脑代谢性疾病等病变; 伴有先天性遗传性心脏病等心肌损伤; 出现先天性颅脑畸形或脑回功能性或器质性损坏; 肿瘤, 血液系统疾病等严重症状。按照随机数字表法分为对照组和观察组, 每组65例, 两组患儿的性别、日龄、分娩孕周、分娩方式、体重、1 min Apgar评分等对比差异无统计学意义(P> 0.05, 表1)。

表1 两组一般资料对比( x̅± s)
1.2 治疗方法

(1)对照组:给予常规对症支持治疗, 低流量吸氧, 保证内环境稳定性, 降低颅内压, 维持电解质平衡; 给予唾液酸四己糖神经节苷酯钠[7](齐鲁制药有限公司)治疗, 20~40 mg/d, 遵医嘱一次或分次肌内注射或缓慢静脉滴注; 给予磷酸肌酸钠(吉林英联药业)治疗, 1.0 g/d。(2)观察组:在对照组治疗的基础上给予高压氧舱治疗, 选择我院高压氧科三舱七门型高压氧舱, 治疗压力1.6 ATA, 每次治疗周期60 min, 连续吸氧40 min, 10 min减压后出舱, 1/d, 周一至周五治疗。两组都治疗观察3个月。

1.3 观察指标

(1)疗效标准判定, 显效:患儿症状体征消失, 神经功能恢复2级以上; 有效:患儿症状体征明显改善, 神经功能恢复1级; 无效:无达到上述标准甚或恶化者。(有效+显效)/总例数× 100.0%=总有效率。(2)认知功能评定:在治疗前后选择简易智力状态检查量表(MMSE)进行认知缺损筛选评定, 分数越高, 认知功能越好。(3)在治疗前后进行血清心肌酶的测定, 包括肌酸激酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶等。(4)氧化应激指标检测:在治疗前后进行血清烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX2灰度比值)与活性氧(ROS)的测定。

1.4 统计学处理

采用SPSS21.0统计学软件, 计量资料采用 x̅± s表示, 计数资料以百分率、例数的形式表示, 对比采用t检验、χ 2检验、秩和检验等, 以P< 0.05时差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 总有效率比较

治疗后观察组与对照组的总有效率分别为98.5%和81.5%, 观察组的总有效率高于对照组(P< 0.05, 表2)。

表2 两组新生儿缺氧缺血性脑病患者治疗总有效率对比
2.2 MMSE评分变化对比

治疗后观察组与对照组的MMSE评分分别为(89.45± 5.39)分和(78.20± 6.14)分, 都明显高于治疗前的(65.23± 8.14)分和(65.11± 7.89)分(P< 0.05), 治疗后观察组的MMSE评分明显高于对照组(P< 0.05)。

2.3 血清酶谱变化对比

治疗后两组的血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶及肌酸激酶同工酶含量都明显低于治疗前(P< 0.05), 治疗后观察组的各指标也明显低于对照组(P< 0.05, 表3)。

表3 两组新生儿缺氧缺血性脑病患者治疗前后血清酶谱变化对比(U/ml; x̅± s)
2.4 NOX2与ROS含量变化对比

两组治疗后NOX2灰度比值和ROS较治疗前均显著降低, 观察组治疗后NOX2灰度比值显著低于对照组(P< 0.05), ROS显著低于对照组 (P< 0.05, 表5)。

表5 两组新生儿缺氧缺血性脑病患者治疗前后NOX2与ROS含量变化对比( x̅± s)
3 讨 论

当前我国新生儿缺氧缺血性脑病的发生率有逐渐增高的趋势, 虽然随着诊治技术的提高, 新生儿缺氧缺血性脑病的病死率有明显降低, 但是存活新生儿往往留有不同程度的功能障碍, 严重影响其生活质量[13]。从发病机制上分析, 缺氧缺血性脑病可导致新生儿机体无法维持正常血压稳定性, 降低组织微环境血流灌注, 造成心肌缺血缺氧-心肌射血降低-组织微环境低灌注恶性循环, 阻碍血液循环, 加重患儿病情[14]。不过新生儿机体各组织器官细胞具有再生能力, 若能早期发现并及时治疗, 可使受损组织恢复正常功能, 若未及时进行治疗, 造成心肌不可逆损伤, 造成严重预后[15]。Apgar评分作为现时全世界最普遍使用的新生儿健康评估标准在国际上早已被认可, 在很多评分结果一致的情况下, 给不同患儿评分所涉及和使用的具体指标是不同的; 但是作为统一的评分标准, 其1 min Apgar评分< 3分者均为重度窒息, 表示的严重程度是一致的, 故本研究将此列为患儿的入选标准。

在常规药物治疗中, 单唾液酸四己糖神经节苷酯钠属于亲脂性化学物质, 可改善脑血流动力学参数和损伤后脑水肿, 能与细胞膜紧密结合, 在缺血缺氧性脑病中的应用比较多见[16]。磷酸肌酸钠具有抑制溶血酯酶作用, 可增加心肌磷脂稳定性, 减少氧化自由基对心肌细胞造成的损伤。高压氧舱疗法是一种物理疗法, 其是将患儿放置在比大气压高的气压环境下吸入纯氧或高浓度氧, 利用增加血液中的溶解氧量来达到改善预后的效果[17]。高压氧的应用不但可以使脑血管收缩, 减少脑血流量; 也可减轻脑组织的继发损害, 阻断颅内压增高和脑水肿之间的恶性循环, 迅速改善脑水肿症状[18]。本研究显示治疗后观察组与对照组的总有效率分别为98.5%和81.5%, 观察组的总有效率高于对照组(P< 0.05)。治疗后观察组与对照组的MMSE评分分别为89.45± 5.39分和78.20± 6.14分, 都明显高于治疗前的65.23± 8.14分和65.11± 7.89分(P< 0.05), 治疗后观察组的MMSE评分明显高于对照组(P< 0.05)。相关研究也表明高压氧舱疗法可以有效地增加氧的弥散程度, 恢复可逆的受损伤的神经元, 增加组织对氧的利用, 加快患儿认知功能的改善[19, 20]。

机体正常氧供情况下心肌能量代谢主要为有氧代谢, 当发生新生儿缺血缺氧时, 心肌代谢方式可转变为无氧糖代谢, 进而影响氧化磷酸化, 从而形成以缺血缺氧-能量代谢降低-高能磷酸键合成减少为主的恶性循环, 加重心肌细胞缺血[21]。在药物治疗中, 磷酸肌酸钠是机体细胞能量补充的主要来源, 可在细胞膜、线粒体内膜、肌浆网等多处膜性结构中完成能量供应, 保护心肌细胞结构以及维持细胞膜稳定性, 达到快速能量供应与维持细胞代谢的目的, 减少缺血缺氧造成的危害[22]。心肌血清酶谱是检测心肌坏死以及细胞膜通透性的重要指标, 当心肌酶谱水平显著提升时提示机体存在心肌细胞坏死, 细胞膜通透性显著增加[23]。高压氧舱疗法主要是通过提高缺血组织氧供, 纠正组织的低氧血症, 促进侧支循环建立和血脑屏障功能的恢复[24]。临床研究表明高压氧舱疗法能增加脑部局部缺血组织供氧量, 促进细胞生理功能恢复, 改善细胞能量供应, 从而改善心肌功能[25]。本研究显示治疗后两组的血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶及肌酸激酶同工酶含量都明显低于治疗前(P< 0.05), 治疗后观察组的各指标也明显低于对照组(P< 0.05), 也表明高压氧的应用能促进改善缺氧缺血性脑病新生儿的心肌功能。

新生儿缺氧缺血性脑病初期, 脑部组织由于缺血缺氧, 可影响电子传递功能而产生自由基; 同时部分氧合血红蛋白因红细胞裂解而释放, 生成大量自由基, 从而产生催化生化反应, 使神经细胞及髓鞘的结构与功能受到损害[26]。研究表明NOX2与ROS在氧化应激过程中活化, 在缺血缺氧解除, 组织微环境发生血流再灌注时通过线粒体途径产生大量NOX2与ROS, 造成细胞破坏, 故通过测量NOX2与ROS含量是检测氧化应激水平的重要手段[27]。本研究显示两组治疗后NOX2灰度比值和ROS较治疗前均显著降低, 观察组治疗后NOX2灰度比值显著低于对照组(P< 0.05), ROS也显著低于对照组(P< 0.05)。从机制上分析, 高压氧能提高氧含量、氧储备量和氧分压, 增加损伤组织的组织氧张力, 改善微循环, 增加氧的弥散能力及范围, 提高超氧化物歧化酶的含量, 从而有效清除氧自由基, 有利于新生儿恢复健康[28]。本研究的不足之处在于样本量过少, 从而导致高压氧舱疗法的随访长期效果有待进一步确定。

总之, 高压氧舱治疗新生儿缺氧缺血性脑病能改善患儿的心肌功能, 抑制氧化应激作用, 从而提高治疗效果, 促进认知功能的改善, 有很好的应用价值。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Neves A L, Henriques-Coelho T, Leite-Moreira A, et al. Cardiac injury biomarkers in paediatric age: Are we there yet?[J]. Heart Fail Rev, 2016, 21(6): 771-781. [本文引用:1]
[2] Bhorat I E, Bagratee J S, Pillay M, et al. Determination of the myocardial performance index in deteriorating grades of intrauterine growth restriction and its link to adverse outcomes[J]. Prenat Diagn, 2015 , 35(3): 266-273. [本文引用:1]
[3] 章樱, 陈国庆, 张勤. 磷酸肌酸钠对新生儿缺氧缺血性脑病氧化应激的影响及心肌损伤的保护作用[J]. 中华全科医学, 2016, 14(5): 786-789. [本文引用:1]
[4] Hochwald O, Jabr M, Osiovich H, et al. Preferential cephalic redistribution of left ventricular cardiac output during therapeutic hypothermia for perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. J Pediatr, 2014, 164(5): 999-1004. [本文引用:1]
[5] Montaldo P, Rosso R, Chello G, et al. Cardiac troponin I concentrations as a marker of neurodevelopmental outcome at 18 months in newborns with perinatal asphyxia[J]. J Perinatol, 2014, 34(4): 292-295. [本文引用:1]
[6] Ameri K, Rajah A M, Nguyen V, et al. Nuclear localization of the mitochondrial factor HIGD1A during metabolic stress[J]. PLoS One, 2013, 8(4): e62758. [本文引用:1]
[7] Simovic A M, Igrutinovic Z, Obradovic S, et al. The significance of second generation cardiac troponin I in early screening of hypoxic-ischemic encephalopathy after perinatal asphyxia[J]. Srp Arh Celok Lek, 2012, 140(9-10): 600-605. [本文引用:2]
[8] 徐晨. 苯巴比妥与高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2017, 20(7): 105-107. [本文引用:1]
[9] Robertson N J, Kato T, Bainbridge A, et al. Methyl-isobutyl amiloride reduces brain Lac/NAA, cell death and microglial activation in a perinatal asphyxia model[J]. J Neurochem, 2013, 124(5): 645-657. [本文引用:1]
[10] Vijlbrief D C, Benders M J, Kemperman H, et al. Cardiac biomarkers as indicators of hemodynamic adaptation during postasphyxial hypothermia treatment[J]. Neonatology, 2012, 102(4): 243-248. [本文引用:1]
[11] 江秀云. 高压氧对新生儿缺氧缺血性脑病血液流变学的影响[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2017, 20(11): 105-107. [本文引用:1]
[12] Mirza M A, Ritzel R, Xu Y, et al. Sexually dimorphic outcomes and inflammatory responses in hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Journal of Neuroinflammation, 2015, 12(1): 1121-1130. [本文引用:1]
[13] 刘正艳. 高压氧疗法对新生儿缺氧缺血性脑病患儿行为神经功能和智能发育的影响[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2017, 20(4): 98-100. [本文引用:1]
[14] Li Y, Zhang P, Liu Y, et al. Helium preconditioning protects the brain against hypoxia/ischemia injury via improving the neurovascular niche in a neonatal rat model[J]. Behav Brain Res, 2016, 1(314): 165-172. [本文引用:1]
[15] Chen J, Chen Y H, Lv H Y, et al. Effect of hyperbaric oxygen on lipid peroxidation and visual development in neonatal rats with hypoxia-ischemia brain damage[J]. Biomed Rep, 2016, 5(1): 136-140. [本文引用:1]
[16] Kidani Y, Miki Y, Nomimura N, et al. The therapeutic effect of CD133 +, cells derived from human umbilical cord blood on neonatal mouse hypoxic-ischemic encephalopathy model[J]. Life Sciences, 2016, 157(45): 108-115. [本文引用:]
[17] Aggarwal S, Natarajan G. Biventricular function on early echocardiograms in neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy[J]. Acta Paediatr, 2017, 106(7): 1085-1090. [本文引用:1]
[18] Nestaas E, Skranes J H, Støylen A, et al. The myocardial function during and after whole-body therapeutic hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy, a cohort study[J]. Early Hum Dev, 2014, 90(5): 247-252. [本文引用:1]
[19] 蔡肇雄. 神经节苷脂钠联合高压氧治疗在新生儿缺氧缺血性脑病治疗中应用效果[J]. 现代诊断与治疗, 2017, 14(2): 249-250. [本文引用:1]
[20] Ostrowski R P, Stępień K, Pucko E, et al. Hyperbaric oxygen modalities are differentially effective in distinct brain ischemia models[J]. Med Gas Res, 2016, 6(1): 39-47. [本文引用:1]
[21] Gamdzyk M, Ziembowicz A, Bratek E, et al. Combining hypobaric hypoxia or hyperbaric oxygen postconditioning with memantine reduces neuroprotection in 7-day-old rat hypoxia-ischemia[J]. Pharmacol Rep, 2016, 68(5): 1076-1083. [本文引用:1]
[22] Li Y, Liu K, Kang Z M, et al. Helium preconditioning protects against neonatal hypoxia-ischemia via nitric oxide mediated up-regulation of antioxidases in a rat model[J]. Behav Brain Res, 2016, 1(300): 31-37. [本文引用:1]
[23] Zhu M, Lu M, Li Q J, et al. Hyperbaric oxygen suppresses hypoxic-ischemic brain damage in newborn rats[J]. J Child Neurol, 2015, 30(1): 75-82. [本文引用:1]
[24] 梁格. 神经节苷酯辅治新生儿缺氧缺血性脑病近期疗效及对神经功能修复的影响[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2016, 19(20): 60-61. [本文引用:1]
[25] Stetler R A, Leak R K, Gan Y, et al. Preconditioning provides neuroprotection in models of CNS disease: paradigms and clinical significance[J]. Prog Neurobiol, 2014, 3(114): 58-83. [本文引用:1]
[26] Feng Z, Liu J, Ju R. Hyperbaric oxygen treatment promotes neural stem cell proliferation in the subventricular zone of neonatal rats with hypoxic-ischemic brain damage[J]. Neural Regen Res, 2013, 8(13): 1220-1227. [本文引用:1]
[27] 黄维清, 彭小明, 常淑婷, 等. 新生儿重度缺氧缺血性脑病123例临床与随访分析[J]. 中国新生儿科杂志, 2016, 31(2): 120-124. [本文引用:1]
[28] Liu X H, Yan H, Xu M, et al. Hyperbaric oxygenation reduces long-term brain injury and ameliorates behavioral function by suppression of apoptosis in a rat model of neonatal hypoxia-ischemia[J]. Neurochem Int, 2013, 62(7): 922-930. [本文引用:1]
[29] Lobo N, Yang B, Rizvi M, et al. Hypothermia and xenon: novel noble guardians in hypoxic-ischemic encephalopathy?[J]. J Neurosci Res, 2013, 91(4): 473-478. [本文引用:1]