现阶段应用于AD临床研究的放射性核素主要有¹¹C和¹⁸F。¹¹C标记的半衰期短, 仅有20 min, 在临床应用上受到限制。为了克服这一局限性, 实验人员陆续研发了多种¹⁸F标记的分子探针, 其半衰期为110 min。现主要有三种¹⁸F标记的分子探针应用于临床, 是florbetaben([¹⁸F]BAY94-9172 ), florbetapir([¹⁸F]AV45 )和 flutemetamol([¹⁸F]GE067)。2016年, 一篇Meta分析对1990— 2014年发表的相关文献进行系统回顾, 发现上述3种β 淀粉样蛋白放射性示踪剂的诊断灵敏度和特异性没有统计学差异, 对于鉴别AD患者和健康对照时表现更好^[11]。所有亚组的敏感性结果范围为89%~97%, 而特异性数值范围更广, 为63%~93%^[11]。

然而, 目前关于¹⁸F标记的探针的研究数据显示, 其高水平非特异性地与脑白质黏附, 这一点限制了PET影像的敏感性, 尤其在AD患者早期淀粉样斑块水平可能低的情况下。对于AD患者, ¹⁸F标记探针的平均皮质黏附是相似或少于白质, 而¹¹C标记的探针皮质的摄取量高于白质30%。近期有关¹⁸F标记探针的后期临床试验, 研究者利用健康受试者具有的较高白质非特异摄取, 给出一个与众不同的白质模式图形。是否可通过影像剔除技术, 进一步提高PET影像的敏感性, 将给下一步研究带来新的希望。

目前, 应用于AD患者的PET研究的Aβ 影像分子探针有:硫黄素T的派生物 [¹¹C]PIB, [¹¹C]AZD2184, [¹⁸F]GE067, [¹⁸F]BF227和[¹¹C]AZD4694 ; 二苯基乙烯的派生物[¹¹C]SB13, [¹⁸F]BAY94-9172和[¹⁸F]AV45; DDNP 的派生物[¹⁸F]FDDNP; 植物色素的派生物, 如姜黄素和黄酮类, 以及其他的化学型。

2.2.1 刚果红和DDNP染料的派生物 刚果红类(CR) 和硫黄素T类(ThT)是尸检脑组织Aβ 斑块的经典染料。刚果红是第一个被报道的在组织切片中可以黏附淀粉样物质的小分子, 因此被首先应用于放射性显像的Aβ 探针。虽经过一系列化学结构的改变, 最终因难于透过血脑屏障而受限。

FDDNP是一种非甾类抗炎药物甲氧萘普酸的类似物, 同布洛芬化学结构相似, 与Aβ 斑块结合时竞争位点不同于刚果红和硫磺素^[12]。FDDNP的脂溶性高, 能快速通过血脑屏障, 染色AD患者脑内的SP和NFT。18F-FDDNP 是第一个成功用于AD患者活体大脑的神经病理沉积PET影像探针^[13]。在AD患者脑内病变严重区域滞留的时间显著高于正常对照组, 滞留时间最长的区域是海马, 在颞叶、顶叶、枕叶和额叶的滞留时间也较脑桥高出10%~15%。虽然有较高的脑摄取, 但清除较慢, 不利于早期AD的诊断和疗效监测。

2.2.2 TH-T染料的派生物 硫黄素T不仅能标记Aβ , 而且能透过血脑屏障。匹兹堡大学的 Mathis和Klunk通过对硫黄素T进行改构修饰, 发展了第一个特异性的Aβ PET分子探针^{[14, 15]}。2002年, 用¹¹C标记后, 通过与瑞典大学合作首次开始人体临床试验, 并将这种化合物命名为¹¹C-PiB 。2004年发表相关文章后, 被全世界广泛应用^[16]。PIB与不溶的纤维Aβ 斑块有高的黏附性, 但是不能黏附不成形的Aβ 斑块和神经纤维缠绕。定量和定性分析¹¹C-PiB 的敏感度分别为95%和 90%^[17]。同时其具有较好的颅内清除率, 迄今尚无文献报道其具有相关毒性^[18]。

AD患者脑内黏附¹¹C-PiB最高的区域是额叶皮层、扣带回、楔前叶、纹状体、顶叶皮层和外侧颞叶, 与之相比, 枕叶皮质、感觉运动皮质、中央颞叶通常很少影响。脑内区域¹¹C-PiB的摄取表示Aβ 斑块的密度, 正如尸检病理和脑组织的免疫组化定量测量, 在额叶皮层比海马有较高密度的斑块。对于一些患者, Aβ 斑块沉积早于临床症状至少20年。有关¹¹C-PiB的纵向研究证实Aβ 斑块在脑内的沉积是缓慢的。对于扫描阳性的认知正常人群, 平均每年增长2%~3%, 与MCI患者类似, 但发展为AD后处于停滞期^{[19, 20]}。这似乎可以用来解释依靠¹¹C-PiB评估的Aβ 负担与记忆力损害的测量是不一致的, 但对于MCI患者和健康老年受试者, Aβ 负担与记忆力损害和下降率是一致的^{[21, 22]}。

一项超过3~5年的随访研究指出, 50%~60%的MCI患者¹¹C-PiB扫描阳性, 符合预期进展为AD的百分比。不像AD患者, MCI患者在¹¹C-PiB黏附和记忆损害水平之间有相关性。随访研究发现70%的¹¹C-PiB阳性MCI患者将在3年以上发展为AD^[23]。少于10%的¹¹C-PiB阴性MCI患者发展为临床诊断的AD, 然而20%的¹¹C-PiB阴性MCI患者发展为其他类型的痴呆, 例如路易体痴呆或额颞叶痴呆^[19]。

然而, 一些健康老年人群也显示较高的PiB黏附, 典型的结果是一个PiB摄取的双峰分布。皮层PiB黏附的增长频率对于低于70岁的老年人是≤ 10%, 在80岁的老年人是30%~40%, 与尸检研究结果大致相似^[24]。

由于¹¹C的半衰期短, 合成复杂, 设备要求高, 推广应用受限, 改用18F标记PIB, 即[¹⁸F]GE-067是最接近¹¹C-PiB的类似物。英国研究人员进行的一项Ⅲ 期临床试验, 通过对比106名临终受试者PET成像与尸检组织病理学报告证实, [¹⁸F]flutemetamol, 即[¹⁸F]GE-067 PET的敏感性和特异性分别为91%和90%^[25]。2017年, 一项关于[¹⁸F] flutemetamol 的日本临床试验结果显示, 受试者具有良好的耐受性, 检查效果和安全性与西方人群报道结果一致, 不存在种族差异^[26]。

2.2.3 二苯基乙烯的派生物 最初的二苯基乙烯派生物是^[11C]SB-13, 因¹¹C的半衰期短而受限。改用¹⁸F标记, 并经过化学式的改构, 产物之一即¹⁸F-AV-45。2012-04-10, 美国FDA宣布批准其用于成人AD或其他痴呆类型患者的大脑PET成像。最初关于¹⁸F-AV-45的研究显示与¹¹C-PIB强相关性, 并提供类似的标准以区分Aβ 阳性或阴性的人群^[27]。另一个区分MCI与正常对照组的研究也显示出¹⁸F-AV-45与¹¹C-PIB的强相关性^[28]。因此, ¹¹C-PIB的临床研究数据可以应用于¹⁸F-AV-45的相关研究。

在一项59例患者的临床研究中, 与组织病理学研究对照, 应用¹⁸F-AV-45检测Aβ 斑块的敏感性高达90 %以上^[29]。研究人员目测定量评估46名受试者的¹⁸F-AV-45 PET 影像, 通过2个临床应用的摄取标准在敏感区域与参考区域(小脑)对比, 表现出高敏感性和特异性^[30]。2012年的一项临床研究表明, 与认知正常的人群相比, 70%的¹⁸F-AV-45阳性受试者平均在4年以后进展为MCI或AD, 而阴性受试者仅有6%的进展^[31]。这个结果可以建议¹⁸F-AV-45阳性受试者通过改变生活方式以阻止或减慢AD进展。