引用本文
刘旭, 薛婧, 王楠, 刘洋. 左西孟旦治疗高龄顽固性心力衰竭的疗效[J]. 武警医学, 2018,29(4): 336-340
LIU Xu, XUE Jing, WANG Nan, LIU Yang. Clinical Effect of levosimendan in the treatment of refractory heart failure in senile patients[J]. Medical Journal of the Chinese People's Armed Police Forces, 2018,29(4): 336-340  
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左西孟旦治疗高龄顽固性心力衰竭的疗效
刘旭, 薛婧, 王楠, 刘洋
100039 北京,武警总医院药剂科

作者简介:刘 旭,主管药师,博士研究生。

收稿日期: 2018-01-25
摘要

目的 观察左西孟旦(levosimendan) 小剂量静脉维持治疗老年顽固性心力衰竭的疗效。方法 心力衰竭36例,均为使用常规抗心力衰竭治疗效果欠佳者,给予左西孟旦小剂量持续静脉滴注(0.050.2)μg/(kg·min),观察使用左西孟旦的治疗效果及过程中出现的不良反应。结果 36例共46次使用左西孟旦,部分患者间断重复使用。经左西孟旦治疗72 h后,患者血管收缩压(systolic blood pressure, SBP)、血管舒张压(diastolic blood pressure, DBP)及心率(heart rate, HR)均较治疗前有所降低,无统计学差异( P>0.05);N-末端脑钠肽前体(N-terminal pro-type natriuretic peptide, NT-proBNP)较治疗前显著降低(11785.22±10903.34 vs 5989.83±6044.02);左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、每博心输出量(stroke volume, SV)均较治疗前显著升高(35.11±4.21 vs 50.09±9.37)、(37.22±17.26 vs 69.90±34.62),差异均有统计学意义( P<0.05)。血肌酐(Cr)数值较治疗前有所降低(216.03±32.75 vs 137.43±29.07),无统计学差异( P>0.05);尿排出量与治疗前相比显著增多(1383.57±431.14 vs 1906.72±522.70),差异有统计学意义( P<0.05)。结论 左西孟旦治疗老年顽固性心力衰竭患者疗效非常明显,可显著提高患者心脏功能及肾脏功能。

关键词: 顽固性心力衰竭; 左西孟旦; 肾功能不全
中图分类号:R541.6
Clinical Effect of levosimendan in the treatment of refractory heart failure in senile patients
LIU Xu, XUE Jing, WANG Nan, LIU Yang
Department of Pharmacy, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039,China
Abstract

Objective To observe the clinical effect of levosimendan for treatment of refractory heart failure and mild renal dysfunction.Methods There were 36 heart failure patients on whom conventional heart failure therapies had poor effects. Each of these patients was given the continuous intravenous drip of levosimendan (0.050.2 μg/kg/min, according to the directions ) to observe the effects and side effects.Results The 36 patients used levosimendan for a total of 46 times, but some of these patients took this medicine on and off. After 72 hours of treatment, levels of NT-proBNP were significantly different(11785.22±10903.34 vs 5989.83±6044.02, P<0.05 ). LVEF and SV improved significantly in levosimendan group after treatment(35.11±4.21 vs 50.09±9.37; 37.22±17.26 vs 69.90±34.62, P<0.05). After treatment, the level of Cr showed no significant difference(716.02±342.75 vs 137.43±79.07, P>0.05), but the volume of urine was increased significantly(1383.57±431.14 vs 1906.72±522.70, P<0.05).Conclusions Levosimendan can further improve heart function in patients with refractory heart failure.

Keyword: refractory heart failure; levosimendan; mild renal dysfunction

顽固性心力衰竭是心衰的终末期(D期), 一般是指心衰患者经过半年(或以上)的规范化的抗心衰治疗, 在平静状态下仍有呼吸困难、乏力、双下肢水肿及少尿等心衰症状, 需要频繁多次入院治疗[1], 这一阶段在临床上也称之为难治性心力衰竭(refractory heart failure, RHF)。RHF病死率高, 因而成为临床治疗难点。2010年, 国内流行病学统计资料显示:心力衰竭的上升趋势与年龄呈正相关, 这种趋势在高龄人群中更为明显[2, 3]。2013年, 美国统计学资料显示:确诊为心力衰竭的患者中超过70岁的患者约占10%[4, 5]。高龄(年龄大于80岁)患者因顽固性心力衰竭需反复住院治疗, 严重影响了生活质量, 延长了住院时间、增加了医疗费用, 甚至可能出现院内死亡[6, 7, 8]。因此, 探寻新的治疗心衰药物已经成为了临床工作的新热点。值得关注的是, 老龄患者大部分都合并其他基础疾病, 如肝肾功能不全、糖尿病、高血压等。因此, 针对老年患者心衰的治疗方案更急迫地需要选择安全且有效的方法。

左西孟旦是一种对肌钙蛋白C有着很高亲和力的钙离子增敏药, 在心肌细胞内钙浓度很低的条件下仍然能够增加心肌细胞的收缩力。与此同时, 舒张冠状动脉阻力血管和静脉容量血管, 最终提高冠状动脉的血液供应, 在心衰后心肌重构方面可起到预防作用[9]。凭借这一特性, 近年来左西孟旦已成为抗心衰药物治疗的研究热点。2014年, 中国心力衰竭诊断治疗指南指出:左西孟旦有促进心肌收缩和 扩血管作用(作为Ⅱ -a推荐, B类证据)[10], 且众多大型临床实验结论均认为左西孟旦可以有效治疗心力衰竭。除了可以改善患者心衰症状, 降低患者死亡风险, 左西孟旦还对肾脏有卓越的保护作用[11, 12], 这一特性对于常常合并肾功能等多器官功能不全的老龄患者具有很大的治疗优势。但是, 目前对于左西孟旦应用于高龄老年顽固性心衰患者的研究还比较欠缺。因此, 笔者通过对照左西孟旦治疗前及治疗后的心脏功能及肾脏功能的各项监测指标, 观察该药对老年顽固性心衰患者的疗效。

1 对象与方法
1.1 对象

选择2016-01至2016-12我院心血管科36例住院患者, 46次用药记录[6], 其中男31例, 女15例。入选标准:(1)有呼吸困难、乏力、双下肢水肿等心衰的临床表现; (2)心功能Ⅲ -Ⅳ 级(NHYA分级); (3)年龄限定为≥ 80岁的住院患者, 性别不限; (4)左室射血分值(LVEF)< 40%以下; (5)规范抗心衰治疗后, 心衰症状仍然控制效果不好。(6)轻中度肾功能不全者。排除标准:(1)原发性心脏瓣膜疾病; (2)Ⅱ -Ⅲ 度房室传导阻滞; (3)肥厚型心肌病; (4)心包炎; (5)静息收缩压< 90 mmHg或> 180 mmHg; 静止心率< 60次/min或> 120次/min; (6)急性脑血管意外; (7)慢性阻塞性肺疾病急性发作期; (8)正在治疗期间的甲状腺疾病; (9)严重肝功能不全(ALT大于1.5倍正常值上限); (10)血清钾离子低于3.5 mmol/L。

1.2 给药方法

入院后常规给予利尿药、强心药、螺内酯拮抗醛固酮、ACEI类, 以及抗感染、限盐纠正诱发因素治疗, 治疗效果欠佳后给予左西孟旦注射液(齐鲁制药有限公司生产, 规格:5 ml, 12.5 mg)治疗。使用方法:将12.5 mg左西孟旦注入45 ml的5%葡萄糖注射液中, 用静脉输液泵进行给药, 速度为0.050.2 μ g/(kg· min)(根据患者血压进行调整)。

1.3 观察指标

1.3.1 测定心率、血压变化 测定泵入药物前及用药72 h后的心率及血压水平。

1.3.2 测定NT-proBNP水平 空腹抽取静脉血, 记录使用左西孟旦前及用药后3 d的血清NT-proBNP水平。

1.3.3 测定心脏B超下的心脏功能指标 记录使用左西孟旦前及用药后3 d超声心脏左室射血分数(left ventricular ejection fractions, LVEF)。记录左室舒张末期容积(LVEDV), 计算每博心输出量SV(stroke volume, SV)。

1.3.4 测定肾功能指标 记录用药前及用药后72 h的血肌酐数值, 记录用药前24 h尿量及用药当天24 h尿量。

1.4 统计学处理

采用SPSS13.0统计软件进行统计分析, 结果以 x̅± s表示, 测量数据均采用单因素方差分析(One-Way ANOVA), 首先进行方差齐性检验, 若检测结果方差齐性, 则组间多重比较采用LSD法; 若方差不齐则采用近似方差分析welch法和Brown-Forsythe法。测量数据采用配对t检验分析, 以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 治疗前后血压及心率变化情况

经左西孟旦治疗3 d后, SBP、DBP及HR均较治疗前有所降低, 但两者比较, 差异均无统计学差异(P> 0.05, 表1)。

表1 左西孟旦治疗高龄顽固性心力衰竭前后血压及心率变化( x̅± s)
2.2 治疗前后NT-proBNP水平及心脏超声数值改善情况(LVEF、SV)

左西孟旦治疗72 h后, 男性和女性NT-proBNP水平均较治疗前显著下降, 差异有统计学意义(P< 0.01); 心脏超声数值SV、LVEF较治疗前显著升高, 差异有统计学意义(P< 0.01, 表2及表3)。

表2 左西孟旦治疗高龄顽固性心力衰竭前后NT-proBNP、LVEF、SV水平的比较( x̅± s)
表3 左西孟旦治疗高龄顽固性心力衰竭前后男性与女性NT-proBNP、LVEF、SV水平的比较( x̅± s)
2.3 治疗前后血肌酐及尿量水平变化

经左西孟旦治疗72 h后, 患者血肌酐数值较治疗前有所降低, 差异无统计学意义(P> 0.05); 治疗后的尿排出量与治疗前相比显著增多, 差异有统计学意义(P< 0.01, 表4)。

表4 左西孟旦治疗高龄顽固性心力衰竭前后血肌酐及尿量水平的比较( x̅± s)
3 讨 论

近些年来, 心力衰竭的药物治疗仍然以洋地黄类强心药、噻嗪类利尿药及硝酸酯类的扩血管药为基本的药物治疗。随着对心力衰竭治疗研究的深入, 认为传统的毛花苷丙、多巴酌丁胺[9]、米力农等正性肌力药物会引起心衰患者心律失常, 加速基础心脏病的恶化, 影响心肌的舒张, 甚至某些正性肌力药的长期应用增加了心衰患者的病死率[13]。目前, 我国心力衰竭总患病率已达0.9%, 与患者的年龄增长呈正相关。对于许多高龄患者, 顽固性心衰是大多数心血管疾病的最终归宿[14]。

中国《急性心力衰竭诊断和治疗指南》指出, “ 急性心力衰竭患者使用左西孟旦可明显增加心输出量和每搏量, 降低肺动脉楔压、全身血管阻力和肺血管阻力, 不增加冠心病患者病死率” [15]。国外大规模临床试验(LIDO、CASIND、RUSSLAN、REVIVE、REVIVE2、SURVIVE、PORTLAND)已经证实:左西孟旦应用于治疗心力衰竭疗效显著, 无明显不良反应, 且不仅不会增加细胞内钙离子浓度, 不增加心肌耗氧量, 也不会对心室的舒张功能造成影响。值得医生和患者共同关注的是, 使用该药的患者不会发生恶性心律失常, 且远期病死率也不会增高。

SV、LVEF及NT-proBNP是能够反映心功能的常用指标。其中, SV及LVEF是心功能的代表指标。正常安静时, LVEF为55%65%, 射血分数基本无变化。心室功能出现问题时, 由于心肌收缩性减弱, SV减少。但是, 心室舒张末期容积并没有与每搏心输出量呈现同样的发展趋势, 从而导致射血分数下降。许多研究显示, 左室射血分数越低, 病死率就越高。治疗后如果左室射血分数指标改善明显, 则预示着预后良好[16]。NT-proBNP是在心室腔分泌及降解释放入血液。它作为BNP前体已经被大家公认, 即与心脏的前负荷有着不可分割的联系。心衰发生后, NT-proBNP的释放显著增加, 由于其长半衰期、对个体差异影响较小, 因此而被广泛用于心力衰竭的诊断和心衰程度的评估。因此, NT-proBNP对心衰患者既有诊断意义, 也有评估预后的重要价值[17]。NT-proBNP降低, 预示心衰缓解; NT-proBNP增高, 则提示心衰加重, 患者再住院率与病死率均会提高[18]。本观察患者用药后3 d的心率水平有所降低, 但与治疗前相比没有显著差异, 主要考虑与血流动力学改善, 以及伴随的交感神经活性降低有关; 用药后血压降低主要考虑与心率、外周阻力、动脉管壁的顺应性及药物的血管扩张作用有关。

很多慢性心功能不全的老年患者常合并不同程度肾功能不全, 对利尿药反应差, 这是继发于肾血流减低和中心静脉压增高, 导致肾小球过滤率减低的表现。否则, 肾功能损伤可显著影响心衰预后。本研究皆为轻中度肾功能不全老年患者, 经左西孟旦治疗后, 心衰患者血肌酐降低, 从用药前的(716.02± 342.75)μ mol/L降低为(137.43± 79.07)μ mol/L, 用药后患者尿量为(1906.72± 522.70)ml, 比用药前尿量(1383.57± 431.14)ml显著增加, 说明肾功能有所改善。与传统的正性肌力药物比较, 左西孟旦可能的肾脏保护机制[10]:(1)通过血流动力学改善增加肾血流量; (2)通过KATP激动, 直接扩张肾动脉, 提高肾灌注; (3)减少血清白细胞介素-6, 降低可溶性Fas及可溶性Fas配体的浓度, 通过抗炎活性发挥肾功能保护作用。

据报道, 左西孟旦会引起部分患者出现低血压和心律失常。SURVIVE和REVIVE将其视为不良事件, 因为这两项研究均采用了左西孟旦快速推注, 维持输注速率相对较高[19]。因此, 在间断疗法中, 不推荐使用左西孟旦快速推注给药方式, 并且在治疗前和治疗期间, 应避免存在低钠低钾血症和血容量不足的情况[20]。因此, 在本观察中, 对左西孟旦采取静脉持续小剂量泵入的给药方法, 调整泵的速度, 基本控制在0.62 ml/h, 相当于0.050.2 μ g/(kg· min)。治疗一般从低剂量开始, 之后至24 h。根据患者耐受程度可逐渐增加剂量。本观察发现个别患者耐受性不佳(血压< 90 mmHg), 输注时间达到72 h。

左西孟旦可产生快速而持久的效应, 其快速效应来自左西孟旦母体药物, 持续效应则来自其活性代谢产物OR-1896[11]。虽然左西孟旦的半衰期为1.3 h, 但OR-1896的血浆浓度达峰时间为左西孟旦输注后2~3 d。持续24 h左西孟旦输注后, 其药效学效应可持续至少1周。因此, 2014年左西孟旦间断重复使用治疗慢性进展性心力衰竭欧洲专家共识指出:维持6~24 h, 每2~4周1次。这与本观察的结果相符合。一般情况下, 收缩压为85100 mmHg时, 可以进行左西孟旦重复给药, 但应根据患者情况密切监测。如果出现更为严重的低血压, 则很可能需要暂时降低左西孟旦给药剂量和(或)加用血管加压药(如去甲肾上腺素)。对肾功能不全及正接受利尿药治疗的患者, 应进行肾功能评估。虽然继发性肾功能不全并不妨碍左西孟旦重复给药, 但对于肾实质性肾衰竭患者, 应谨慎对待。鉴于慢性晚期HF疾病过程的个体性, 左西孟旦重复给药治疗还没有通用的肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate, GFR)临界值标准。但GFR为30 ml/(min· 1.73 m2)有可能是安全阈值。总的来看, 应根据患者个体危险评估结果, 确定监测和给药间隔时间。

综上所述, 本观察显示持续左西孟旦给药, 可使晚期心力衰竭患者左室容量和收缩功能持续改善, 提示左西孟旦在老年顽固性心衰治疗方面的地位将会越来越重要。左西孟旦小剂量维持治疗老年RHF患者疗效显著, 能明显缓解及改善心力衰竭临床症状及肾功能, 且左西孟旦短期及间隔性应用, 对老年RHF患者安全可行。需要注意的是:使用时要注意血压过低时有可能导致心肌缺血, 故存在血压较低的患者不推荐应用左西孟旦。本观察局限性:本研究仅观察了患者LVEF、SV、NT-proBNP的变化, 且没有对心血管终点事件进行长期观察和更进一步的随访。另外, 观察了36例患者, 病例数较少, 可能会产生统计结果的偏差, 还有待进一步扩大样本量研究。

The authors have declared that no competing interests exist.

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