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祝金龙, 卫星, 于洋, 秦侨西, 张坤, 王红. 奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌35例[J]. 武警医学, 2018,29(4): 397-399  
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奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌35例
祝金龙1, 卫星2, 于洋1, 秦侨西1, 张坤1, 王红1
1.100071 北京,军事科学院附属医院肺部肿瘤科
2.510000 广州,解放军南部战区机关门诊部
通讯作者：王 红,E-mail:18611707961@163.com

作者简介:祝金龙,在读硕士,医师。

收稿日期: 2018-01-08
关键词: 非小细胞肺癌; 奥希替尼; T790M 突变
中图分类号:R730.53

非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的75%~80%[1], 30%~40%亚裔人群非小细胞肺癌中存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变[2, 3, 4]。《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识》指出:EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐使用表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制药(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors , EGFR-TKI)一线治疗[5]。大部分患者在治疗1~2年均产生耐药[6, 7, 8], 其中60%的耐药为T790M突变引起[9]。奥希替尼为三代不可逆的具有T790M突变选择性的EGFR-TKI, 用于T790M突变阳性EGFR-TKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者[10, 11]。 本研究探讨使用奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效。

1 临床资料
1.1 一般资料

选择2015-01至2016-12来军事医学科学院附属医院就诊为晚期NSCLC并使用奥希替尼的患者。(1)纳入标准:①经组织学或细胞学检查确诊为晚期NSCLC, 经一线或多线治疗(使用过一代EGFR-TKIs)进展后使用奥希替尼; ②ECOG体力状况评分> 2; ③年龄18岁以上; ④经CT或MRI扫描有可测量病灶; ⑤脑转移经治疗或稳定无症状者纳入其中。(2)排除标准:①合并其他肿瘤; ②在使用奥希替尼前使用过其他针对T790M突变的靶向药物。共搜集35例患者, 男16例(45.7%), 女19例(54.3%); 年龄43~75岁, 平均(58.1± 8.2)岁。PS评分:1分31例(88.6%), 2分4例(11.4%); 病理类型:腺癌34例, 腺鳞癌1例; 脑转移23例, 无脑转移12例。T790M突变状况:阳性25例, 阴性3例, 未检测7例。T790M阳性合并脑转移共17例, 无脑转移患者8例。

1.2 治疗方法

口服奥希替尼(AstraZeneca AB)80 mg, 1/d, 3周为一疗程。6周后进行疗效评价, 治疗期间定期检查患者肝肾功能、血常规、心电图及CT, 观察评价不良反应。

1.3 观察指标疗效评价标准

依据RECIST1.1标准, 分为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、稳定(SD)、进展(PD), 计算客观缓解率(ORR), 疾病控制率(DCR), 无进展生存期(PFS)为首次用药至疾病进展的时间。T790M检测采用数字PCR、AMARS、二代测序等方法。不良反应采用WH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行分析, 计量资料采用t检验, 等级资料采用秩和检验, 计数资料用卡方检验, 生存曲线绘制采用Kaplan-Meier法, 检验水准 α = 0.05。

1.5 结果

35例中, PR 16例(46%), SD 12例(34%), PD 7例(20%), 客观缓解率46%, 疾病控制率80%。T790M 突变阳性25例, 其中使用组织行基因检测13例, 使用液体行基因检测12例(包括血液11例, 胸水1例); T790M阴性3例; 治疗前未检测7例。T790M阳性患者与未行基因检测患者的疗效比较, 差异有统计学意义(表1); T790M阳性脑转移患者的疗效差异无统计学意义(表2); 液体活检与组织检测患者疗效比较差异无统计学意义(表3)。

表1 T790M阳性患者与未行基因检测患者的疗效比较
表2 T790M阳性有无脑转移患者的疗效比较
表3 液体活检与组织检测患者的疗效比较

本研究末次随访时间为2017-04, 随访未超过6个月的患者4例, 随访超过6个月的患者21例, 其中反应持续时间超过6个月者占66%。发生血小板降低1例, 患者因持续血小板降低而停药; 皮疹10例(29%), 腹泻7例(20%), 瘙痒6例(17%), 便秘4例(11%), 贫血3例(9%), 口腔溃疡2例(6%), 肝功能损伤1例(3%), 中性粒细胞减少1例(3%), 心电图Q-T时间延长1例(3%); 总不良反应发生率66%(23/35)。

EGFR T790M突变占一代EGFR-TKI治疗后耐药的60%。AURA1临床研究中, T790M阳性患者客观缓解率为61%, 疾病控制率为95%, PFS9.9个月; T790M阴性患者客观缓解率为21%, 疾病控制率为61%, PFS2.8个月。本研究中T790M阳性患者客观缓解率为61%, 疾病控制率为95%, 与之相似; 3例T790M阴性院外自行服用奥希替尼患者, 其中一线EGFR-TKI耐药后即刻使用的患者2例, 疗效均为PD, 1例一线EGFR-TKI耐药后经2线含铂两药化疗再次耐药后使用奥希替尼, 疗效评价SD。这些结果均不建议在T790M阴性患者中使用奥希替尼。PFS数据尚不完整, 随访超过6个月的患者21例, 其中PFS大于6个月的患者占66.6%(14/21)。同时, 化疗在T790M阳性患者中客观缓解率为39%, PFS5.3月[12, 13]。初步的数据表明奥希替尼在T790M阳性患者中疗效可靠, 优于T790M阴性患者, 优于化疗。

2 讨 论

AURA1研究显示, T790M阴性患者EGFR-TKI耐药后立即使用奥希替尼的客观缓解率只有11%, 其可能原因为EGFR-TKI的间歇效应[14]。本研究中共有7例患者一线EGFR-TKI耐药后不经基因检测直接服用奥希替尼, 其客观缓解率为14%, 疾病控制率为57%, 明显劣于T790M阳性的患者, 提示一线EGFR-TKI耐药后需进行T79OM检测, 不建议直接服用奥希替尼。分析奥希替尼在T790M阳性脑转移患者中的疗效, 与无脑转移的患者相比, 差异无显著性, 说明奥希替尼在脑转移患者中也有很好疗效[15]。另一研究表明, 奥希替尼一线用于EGFR敏感突变及T790M突变患者中的ORR达77%, PFS19.3个月, 与一线一、二代EGFR-TKI耐药后使用奥希替尼的总PFS一致[16]。目前, 液体活检评估EGFR基因突变状态已成为选择EGFR-TKI治疗的补充手段。本研究中, 液体活检与组织活检结果对比, 临床疗效无差异, 与Oxnard等[17]的研究结果一致。

综上所述, 奥希替尼治疗T790M阳性EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者临床效果显著, 治疗效果优于T790M阴性患者, 且不良反应发生率低, 对脑转移患者也有良好效果, 液体活检可作为不能行组织基因检测患者的补充手段。

The authors have declared that no competing interests exist.

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