FGF23是由骨原细胞和成骨细胞分泌产生的一种32-ku(251氨基酸)的蛋白。这表明骨组织不仅作为靶器官, 还可以作为内分泌组织, 与其他组织一同参与矿物质的代谢平衡。FGF23通过作用于肾组织中的受体复合物Klotho-FGFR1, 引起高磷酸尿来减少钙的生成^[7]。Klotho蛋白是一种主要表达在肾脏远端小管的Ⅰ 型跨膜蛋白, 也表达于甲状旁腺细胞和脑脉络丛上皮细胞^{[8, 9]}, 是结合和激活FGF23受体所必须的辅受体^[10]。有学者认为FGFR与Klotho的协调作用共同构成了FGF23受体。与单独的FGFR相比, Klotho-FGFR复合物可提高FGF23与其受体结合的亲和力和特异性^[11]。通过转基因方法Klotho蛋白缺失的小鼠和FGF23基因剔除的小鼠同样出现血磷增高和1, 25(OH)₂D增高。但FGF23与Klotho的相互作用尚不明确。

FGF23的生理功能是调节血磷与1, 25(OH)₂D水平。FGF23可以通过抑制肾脏近曲小管上皮细胞刷状缘上的钠-磷协同转运蛋白(sodium-phosphate cotransporter proteins, NaPi)Ⅱ a和Ⅱ c的内移和降解来增加尿磷的排泄, 从而减少磷的重吸收。Shimada等^[12]观察发现, FGF23转基因小鼠在血磷降低、尿磷增加的同时, 近端肾小管NaPi-Ⅱ a蛋白的表达显著降低, 而小鼠血中甲状旁腺激素水平并无增加。研究表明, FGF23是通过下调编码1α -羟化酶的CYP27B1基因表达来抑制维生素D的合成, 同时上调编码24-羟化酶的CYP24A1基因表达来促进活性维生素D的分解^[13]。这一过程, 不依赖于1, 25(OH)₂D/维生素D受体系统。

甲状旁腺被认为是FGF23的另一个靶器官, 作用调节甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)的合成与分泌^[14]。然而, FGF23是否能升高或降低PTH仍然存在一些争议。Ben-Dov等^[15]首次报道甲状旁腺是FGF23的靶器官。这项研究发现大鼠甲状旁腺组织中的FGF23可以抑制PTH分泌和PTH基因表达。另外一项体外实验也证明了这一点^[16]。然而, 伴有继发性甲状旁腺功能亢进的CKD患者伴随血清FGF23高水平, 这一结果与FGF23可以抑制PTH分泌的作用相矛盾。这种现象, 可能是由于尿毒症存在FGF23抵抗状态, 这种可能性在尿毒症大鼠模型中被证实^[17]。

白冰等^[18]应用酶联免疫分析法检测65例CKD3-5期未透析患者与15名健康对照组全段FGF23、Klotho和1, 25(OH)₂D₃水平, 研究结果显示CKD患者血清FGF23水平随肾功能下降而逐渐升高。在CKD的中早期, FGF23水平是正常的25倍。在肾功能进一步下降时, FGF23水平可以高达正常水平的100倍以上^[19]。FGF23的升高早于血清磷、PTH、1, 25(OH)₂D水平改变的时间^[20]。在CKD早期阶段FGF23水平就已经升高的原因目前还尚未明确, 可能的主要原因是损伤的肾脏有效容积减少, 为了排泄饮食中摄入的过量磷而出现代偿反应, 导致磷潴留。还有可能原因是循环中FGF23分泌增加、清除减少。CKD患者Klotho缺乏或者是活性维生素D的使用, 都会增加血清FGF23水平^[21]。

与一般人群比较, CKD患者具有较高的心血管疾病的发病率和病死率, 血管钙化是CKD心血管事件高发的主要原因之一。血管钙化主要是指钙磷结晶在心血管系统中的病理性沉积^[22]。CKD患者广泛的血管中膜钙化造成动脉的僵硬度增加, 顺应性下降, 增加了左心室负荷, 导致左心室肥厚。随着研究的深入, 现已明确血管钙化并非是简单的钙磷被动沉积于血管壁的过程, 而是由细胞介导的受到高度调控的抑制因素与促进因素相互作用出现的复杂病理生理过程。其中, 高血磷被认为是CKD患者血管钙化的关键因素。越来越多的证据表明, 高磷血症与CKD中冠状动脉、外周动脉和心脏瓣膜的钙化均相关^[23]。

血管钙化的分子机制与骨骼矿化过程相似。血管平滑肌细胞(VSMCs)向成骨样细胞转分化促进了骨相关蛋白的表达和诱导细胞外基质矿化^[24]。在体外实验发现, 磷酸盐诱导血管钙化同时加速VSMCs的成骨转化^[25]。细胞外磷酸盐通过钠磷协同转运蛋白(人类PIT1、啮齿动物PIT1和PTH2)来上调成骨基因例如Runx2、Msx2、Osx以及碱性磷酸酶、骨桥蛋白的表达, 来介导VSMCs向成骨软骨细胞表型转化^[26]。

一些小型临床研究发现, 高水平FGF23与血管钙化相关。不管是在维持性血液透析人群, 还是CKD保守治疗人群中, 血清FGF23水平升高都被认为是导致死亡率增高的危险因素^[27]。研究表明, FGF23不仅是ESRD患者发生心血管事件的独立危险因素, 而且也是早期CKD患者和普遍人群发生心血管疾病的危险因素。FGF23水平对CKD患者发生临床终点事件有重要的预测意义^[28]。

近期, 在一项关于CKD3-5期患者的前瞻性研究中, 随访(35± 3)个月后发现血清FGF23水平与冠状动脉钙化评分明显正相关, 研究发现有62.5%敏感性和75.9%特异性。在这项研究中, 回归分析结果显示, FGF23水平与严重的冠状动脉钙化(评分> 400)一同可作为全因死亡率的独立危险因素^[29]。在心血管死亡率高的CKD患者中, 心脏瓣膜钙化是一个共同发现^[30]。在一项关于150例轻度至中度CKD糖尿病患者研究显示, 高FGF23水平是二尖瓣钙化的独立预测因子和心血管死亡率的危险因素^[31]。王晓鸿等^[32]研究显示, FGF23与颈动脉内膜-中层厚度(IMT)严重程度呈正相关, 且独立于其他已知的危险因素, 如年龄、糖尿病、高磷血症等。Desjardins等^[33]对142例CKD2-5期患者的观察研究发现, FGF23水平升高与动脉钙化指数呈正相关, 与CKD分期和年龄无关。

研究显示, CKD晚期高水平的FGF23与患者血管内皮损伤、动脉粥样硬化、左心室肥厚及心功能减退等显著相关^[34]。Faul等^[35]的研究发现, FGF23的升高, 与超声心动图测定的射血分数减少, 左室重量分数增高、向心性和离心性左室肥大发生率增高呈正相关。升高的FGF23可诱导剂量相关的心室肌层面积增加, 并激活促肥大基因, FGFR阻断剂可阻断FGF23介导的心肌肥大, 提示阻断效应是通过表达于心肌细胞的FGFR介导的^[36]。FGF23或Klotho活性改变影响左心室心肌重构及血管钙化。由此得出, FGF23可以直接对心脏和血管产生毒性作用, 或者通过1, 25(OH)₂D₂的缺乏间接发挥作用。

除了FGF23, 它的共受体Klotho也被广泛研究在心血管疾病的潜在作用。现有资料表明, FGF23与Klotho之间存在紧密的病理生理联系。肾功能下降的早期, 可能由于肾脏生成Klotho减少, 导致Klotho循环水平下降, Klotho的下降反馈性的促进了FGF23的分泌, 来抑制继发性外周血管阻力增加。这说明至少有一些CKD的心血管疾病可能是继发于Klotho活性减少出现的。实际上, Klotho以膜结合形式和可溶性形式(s-Klotho)存在。循环中的s-Klotho来源于TM-Klotho脱落, 是一种可溶性的分泌蛋白, 来负责Klotho全身性的、具体的、独立于FGF23的效应。CKD患者循环s-Klotho水平低于正常人, 在CKD2期就可以检测到它的减少。s-Klotho与肾小球滤过率(eGFR)、血清钙正相关, 与血清磷、PTH和FGF23水平负相关^[37]。

FGF23的发现具有重要意义, 不仅改变了我们对于CKD-MBD的理解, 而且揭示了肾脏、甲状旁腺、小肠和骨骼之间复杂的串联和内分泌负反馈环路。在过去的10年中, 越来越多的临床数据显示FGF23与CVD的联系, 近期转化研究显示CKD中FGF23和CVD可能存在直接的病理生理的联系。很多国内外研究发现, 循环血中FGF23水平的升高是CKD患者心脏结构、收缩及舒张功能改变、血管内皮功能异常、动脉粥样硬化形成及血管钙化的相关因素, 尽管FGF23与血清钙、磷等形成复杂的反馈调节系统, 但FGF23对心血管系统的影响独立于血清钙、磷水平, 与心血管事件的发生及死亡风险呈正相关。降低饮食磷摄入、应用拟钙剂、合理应用活性维生素D是降低体内FGF23水平可行的干预措施。因此, 通过加强或抑制FGF23活性, 从而对CKD-MBD发生、发展进行临床干预, 建立新的治疗途径来降低心血管事件风险, 有助于改善CKD患者的预后。