引用本文
张淑, 王丹, 张昊, 马沛沛, 吴士文. 糖皮质激素对Duchenne型肌营养不良患者运动功能的影响[J]. 武警医学, 2018,29(6): 545-548
ZHANG Shu, WANG Dan, ZHANG Hao, MA Peipei, WU Shiwen. Effect of glucocorticoids on motor function of Duchenne muscular dystrophy[J]. Medical Journal of the Chinese People's Armed Police Forces, 2018,29(6): 545-548  

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糖皮质激素对Duchenne型肌营养不良患者运动功能的影响
张淑, 王丹, 张昊, 马沛沛, 吴士文
100039 北京,武警总医院神经内科
通讯作者：吴士文,E-mail:wu-shiwen@yahoo.com

作者简介:张 淑,硕士,主治医师。

收稿日期: 2018-02-11
基金资助: 首都特色应用研究与成果推广项目(Z151100004015025)
摘要

目的 分析Duchenne型肌营养不良(duchenne muscle dystrophy,DMD)患者糖皮质激素应用对其运动功能的影响。方法 选取中国肌营养不良注册登记数据库及该中心Duchenne型肌营养不良多学科联合门诊诊断明确的患者为研究对象,记录患者一般人口学特征,分析糖皮质激素应用对本组患者运动功能的影响。结果 肌营养不良注册登记数据库共收集抗肌萎缩蛋白缺陷型肌营养不良1182例,经基因检测明确诊断的Duchenne型肌营养不良996例。996例DMD中适龄患者初次就诊时259例(35.2%)规律应用糖皮质激素,目前激素使用率为57.1%。激素组患者丧失行走能力的平均年龄(11.88±0.33)岁,非激素组年龄(10.50±0.37)岁。7.0~11.9岁年龄组,激素组94.2%保留独立行走能力,6 min步行距离为(329.00±11.48)m,卧立位时间(9.84±0.71)s。非激素组76.5%保留行走能力,6 min步行距离为(126.3±1.09)min,卧立位时间(10.02±1.41)s。12岁以上年龄组,激素组46.6%仍保留行走能力,非激素组12.2%保留行走能力。结论 激素使用改善了本组患者运动功能,规范的注册登记及多学科门诊对DMD治疗具有重要意义。

关键词: Duchenne型肌营养不良; 激素; 注册登记
中图分类号:458.4
Effect of glucocorticoids on motor function of Duchenne muscular dystrophy
ZHANG Shu, WANG Dan, ZHANG Hao, MA Peipei, WU Shiwen
Department of Neurology,General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039,China
Abstract

Objective To determine the effects of glucocorticoids on major motor function of Duchenne muscular dystrophy patients from a database registered in China.Methods In this cross-sectional study, we analyzed the clinical data,use of glucocorticoids and major motor function of genetically confirmed DMD patients from our national DMD registry and multidisciplinary clinic databases.Results 1182 dystrophinopathy patients were registered, 996 of which are confirmed DMD patients. 35.2% of DMD registrants in the database were treated with corticosteroids at their first clinical outpatients, compared to the current situation where 57.1% are using corticosteroids. The age of loss of ambulation in non-corticosteroids treated group is (10.50±0.37) years old, and (11.88±0.33) years old in corticosteroid treated group. Between age 7.0-11.9, 94.2% of corticosteroid treated group are capable of walking. Their 6-minute-walking-distance performances are (329.00±11.48) meters, and the Gowers’ time performances are (9.84±0.71) seconds. In contrast, 76.5% of non-corticosteroids treated group have the capability to walk and achieve (126.3±1.09) meters in the 6-minute-walking-distance test. The mean of their Gower’s performance is (10.02±1.41) seconds. 46.6% of corticosteroid treated group are capable of walking after 12 years old, compared to 12.2% in non-corticosteroids treated group.Conclusions Our data confirms the benefits of glucocorticoids treatment for motor function of DMD patients. Standardized registration and multidisciplinary diagnosis are of great significance for Duchenne muscular dystrophy.

Keyword: duchenne muscular dystrophy; hormone; registration

抗肌萎缩蛋白缺陷型肌营养不良为一种常见的X连锁隐性遗传疾病, 致病基因为位于Xp21的抗肌萎缩蛋白基因(dystrophin gene)。Dystrophin基因含有79个外显子, 编码427Kd的抗肌萎缩蛋白。Duchenne型肌营养不良(duchenne muscle dystrophy, DMD)和Becker型肌营养不良(becker muscle dystrophy, BMD)为Dystrophin基因突变的两种不同临床表型。通常临床上把13岁以前丧失行走能力的患者诊断为DMD, 把16岁以后丧失行走能力的患者诊断为BMD[1]。近年来由于规范的糖皮质激素的应用, 标准照料方案的完善等, 部分DMD患者行走能力可保持至14岁左右[2]。DMD发病率活产男婴中约为1/3500[3], 全部出生患儿中发病率为(15.9~19.5)/100万[4, 5], 目前尚无根治方法。我国人口基数大, 肌营养不良患者总数远大于其他国家, 给患者和家庭带来沉重的社会负担。为了解中国DMD患者临床特点, 促进中国DMD患者顺利加入国际临床试验, 推动DMD研究和标准照料指南的实施, 我院于2012-09建立中国基因遗传病注册登记系统(www.dmd-registry.com), 成为中国唯一被国际TREAT-NMD (translational research in europe assessment and treatment of neuromuscular diseases)组织接收的注册登记组织。该系统严格遵照国际TREAT-NMD对患者临床信息录入的要求, 并根据要求制作患者随访调查表, 定期随访。

目前糖皮质激素是唯一被国外多个随机对照试验证实有肯定疗效的DMD治疗药物, 可延长患者自主行走时间, 减少脊柱侧凸, 改善心肺功能, 改善生活质量[6]。糖皮质激素治疗对多数DMD患者有效, 但由于激素同时存在体重增加、骨质疏松、多毛、行为问题、生长发育迟滞等不良反应, 世界各地背景不同的经济文化因素, DMD患者激素使用情况不尽相同。本研究就该组DMD患者糖皮质激素使用现状给予介绍, 并分析糖皮质激素应用对其运动功能的影响。

1 对象与方法
1.1 对象

选取2012-09至2017-12肌营养不良数据库中诊断明确的DMD患者为研究对象, 记录患者一般人口学特征。

1.2 方法

登记患者家族史, 基因突变类型, 糖皮质激素的用法用量及治疗时间, 丧失行走能力时间, 部分患者6 min步行距离, 卧立位时间等。

1.3 统计学处理

采用GraphPad prism 5 进行数据分析, 数据表示为 x̅± s, 组间比较采用独立样本t检验, P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 一般资料

中国肌营养不良注册登记库共收集资料齐全Dystrophinopathy肌营养不良患者1182例, 其中DMD 996例, Becker型肌营养不良156例, 中间型30例。DMD/BMD共205例(17.3%)行肌肉活检术。996例DMD患者均经基因检测明确诊断。83.1%为大的重复/缺失突变, 16.9%为小突变。所有的大突变中, 其中73.5%为大片段缺失, 9.4%为大片段重复, 约0.1%为缺失与重复突变并存。16.9%的小突变中, 12.1%为无义突变, 1.7%为点突变, 2.3%为小的插入, 0.8%为小缺失。442例患者母亲行基因检测, 297例(67.2%)母亲经基因检测为携带者, 145例(32.8%)母亲基因检测未见突变。诊断年龄集中于3~4岁和7~8岁。996例患者来自除香港、澳门、台湾、西藏自治区之外的30个省市自治区, 其中以河南省(112例)、山东省(102例)、河北省(96例)、北京市(56例)等省市患者较多。就诊年龄集中于6~10岁, 各年龄段具体患者人数如图1。临床表现典型, 多数表现为自幼行走能力差, 独步年龄晚, 容易摔倒, 运动功能发育较同龄孩子迟缓。3岁入托体检及7岁左右出现运动功能下降为明确诊断的两个高发年龄点, 部分患者因上呼吸道感染或肺炎化验发现肌酸激酶增高首次就诊。

2.2 DMD激素使用情况

996例DMD中年龄大于5岁的患者共735例, 初次就诊或注册时仅有259例(35.2%)规律服用糖皮质激素, 426例从未使用激素, 50例曾间断使用糖皮质激素, 剂量不等。依据最近一次随访资料, 年龄小于5岁患者 261例。大于等于5岁患者中419例(57.1%)规律应用糖皮质激素。996例DMD中425例就诊我中心肌营养不良多学科联合门诊, 大于5岁患者就诊前仅有78例(22.8%)服用糖皮质激素治疗, 323例从未使用激素, 剂量0.1~0.75 mg/kg。依据最近一次随访, 联合门诊5岁以下患者76例, 5岁以上共219例(62.8%)患者服用糖皮质激素治疗, 剂量首选0.75 mg/kg/d, 部分不能耐受该剂量患者调整为0.3~0.6 mg/kg。仅有9例随访表示因糖皮质激素严重不良反应而停药, 不良反应主要表现为体重增加, 身材矮小, 其中1例患者表现为反复发作的严重的颊部水肿, 停药后症状改善。

图1 中国Duchenne型肌营养不良患者各年龄段例数

数据库中年龄大于5岁DMD患者规律应用糖皮质激素大于6个月的419例定义为激素组, 从未应用糖皮质激素的449例定义为非激素组。其中激素组47例(11.2%)患者丧失行走能力, 非激素组75例(16.7%)患者丧失行走能力。激素组患者丧失行走能力的平均年龄(11.88± 0.33)岁, 非激素组年龄(10.50± 0.37)岁, 两者之间差异无统计学意义(P=0.42)。7.0至11.9岁年龄组, 激素组共238例, 215例(94.2%)保留独立行走能力。非激素组共98例, 75例(76.5%)保留行走能力。激素组6 min步行距离(329.0± 11.48) m, 非激素组6 min步行距离(126.30± 1.09) m, 两者之间差异有统计学意义(P< 0.001)。卧立位时间激素组有效数据90例, 平均时间(9.84± 0.71)s, 非激素组有效数据仅34例, 平均时间(10.02± 1.41)s, 两者之间差异无统计学意义(P=0.89)。12岁以上患者共58例, 27例(46.6%)仍保留行走能力, 非激素组12岁以上患者共50例, 6例(12.0%)仍保留行走能力。

3 讨 论

DMD是一种快速进展的累及多系统的疾病, 是儿童肌营养不良患者中最常见的类型。本组患者具备DMD典型临床特征, 表现为独步年龄延迟, 容易摔跤, 跑步及上楼梯困难, 约8~14岁丧失行走能力, 逐渐因累及呼吸肌、心肌导致呼吸循环功能不全。DMD目前没有特效治疗, 尽管基因治疗及细胞治疗药物相继出现, 但具体疗效仍存在争议。国际DMD治疗工作组指出激素治疗, 脊柱侧弯手术、呼吸机辅助通气, 规律康复治疗等多学科干预可有效延长患者生存年龄[7, 8]。因此国外先后建立了DMD专病医疗团队。一项法国研究报道因多学科干预治疗的实施, 1955-1969年出生的DMD患者的中位生存年龄是25.77岁, 而1970-1994年出生的DMD患者的中位生存期年龄为40.95岁[9]。我国人口基数大, DMD患者人数远大于其他国家。因此我们在建立标准注册登记的基础上, 依照国外经验, 成立了包括神经科、呼吸科、心脏科、骨科、消化科、营养科、康复科等多科医师参与的DMD多学科联合门诊, 并严格按照国际Treat-NMD照料及评估标准对联合门诊的患者进行临床评估, 指导患者康复与治疗, 定期随访。依据最新DMD诊断流程, 基因检测先于有创的肌肉活检, 本组患者的肌肉活检百分比为17.3%, 低于既往报道的72.2%[10]。经本中心注册登记随访及多学科联合门诊, 本组DMD适龄患者激素使用率分别提高了21.9%和40.5%, 糖皮质激素显著增加了患者6 min步行距离及独立行走能力患者的百分比。

2016年美国神经病学会更新DMD皮质类固醇激素治疗指南指出, 泼尼松对于改善DMD 患儿的肌力及肺功能证据等级为B级, 对于减少脊柱侧弯手术需求及延缓心肌病发病年龄为C级证据。泼尼松优选给药方案是0.75 mg/(kg· d), 5岁之后依患者运动功能个体差异个体化用药, 且泼尼松与体重增加、多毛、痤疮等不良反应明显相关[11]。美国FDA于2017年批准地夫可特可用于5岁以上DMD患者。但研究表明, 治疗大于1年时, 地夫可特和泼尼松在DMD患者运动功能改善方面基本等效, 但泼尼松比地夫可特更与体重增加相关, 地夫可特则使患者白内障发生风险增大[12]。因此不推荐患者家长高成本国外代购地夫可特。既往多个随机对照试验显示, 每日疗法及周末疗法未显出显著差异[13]。我中心联合门诊就诊患者的激素治疗推荐方案为泼尼松龙片0.75 mg/(kg· d), 若患者在出现不能耐受的不良反应时剂量减至0.3~0.6 mg/(kg· d), 最常见不良反应为体重增加, 库欣体征及生长发育延迟。本组仅有9例患者因严重不良反应而停药。

尽管皮质类固醇激素对于DMD患者疗效确切, 但DMD作为一类罕见的遗传性疾病, 社会甚至普通的神经科医师认知度均低, 且部分家长担心类固醇激素的不良反应, 导致符合国际照料标准的指导和治疗距离我国目前的临床实践还有很大的差距, 由于人种, 文化及疾病普及程度不同, 世界各国应用激素比例不等。世界多国激素平均普及率约60%[14, 15]。我国总体激素利用率稍低于世界多国平均水平, 我中心注册登记库定期随访和专病多学科门诊的普及, 显著提高了规范化激素治疗比率, 本组DMD适龄患者激素使用率分别提高了21.9%和40.5%。随着我国临床医师对疾病认识的不断深入及对患者家庭的规范宣教, 将有效推动Treat-nmd的DMD标准照料指南在临床的实施。近期关于DMD患者激素治疗优化方案正在进行临床试验, 这些药物能较好的分离疗效和副作用, 将为DMD患者提供更广泛的治疗窗口[16]。

糖皮质激素改善DMD患者运动功能疗效确切, 国内外已先后有多个随机对照试验证实。分析本组患者运动功能及行走时间可以看出, 糖皮质激素显著增加了患者的肌肉运动功能及延长了行走时间。服用激素的7~11.9岁亚组, 平均6 min行走距离比非激素组行走距离延长了203 m, 卧立位时间缩短了0.12 s。大于12岁患者组可行走患者激素组比非激素组增加34.6%。但我国肌营养不良症专病医师缺乏, 普通神经科及儿科医师对该病的理念认识不足, 多数患者错过了最佳干预时机。我们以Treat-nmd指南为指导, 对数据库及我中心联合门诊患者给予规范化激素治疗, 普及更新疾病治疗新理念, 通过互联网线上线下学术活动培养专病医师, 如“ 一个城市, 一个大夫” 项目, 提高普通医师对疾病的认识, 进一步推动符合Treat-nmd标准的注册登记和多学科联合门诊, 是我中心下一步工作的重点。

激素使用改善了本组患者运动功能, 规范的注册登记及多学科门诊对Duchenne型肌营养不良具有重要意义。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Darras B T, Miller D T, Urion D K. Dystrophinopathies[M]. Seattle (WA): University of Washington, 1993: 2018. [本文引用:1]
[2] Bello L, Morgenroth L P, Gordish-Dressman H, et al. DMD genotypes and loss of ambulation in the cinrg duchenne natural history study[J]. Neurology, 2016, 87(4): 401-409. [本文引用:1]
[3] Zubrzycka Gaarn E E, Bulman D E, Karpati G, et al. The Duchenne muscular dystrophy gene product is localized in sarcolemma of human skeletal muscle[J]. Nature, 1988, 333: 466-469. [本文引用:1]
[4] Mendell J R, Shilling C, Leslie N D, et al. Evidence-based path to newborn screening for Duchenne muscular dystrophy[J]. Ann Neurol, 2012, 71(3): 304-313. [本文引用:1]
[5] Moat S J, Bradley D M, Salmon R, et al. Newborn bloodspot screening for Duchenne muscular dystrophy: 21 years experience in Wales (UK)[J]. Eur J Hum Genet, 2013, 21(10): 1049-1053. [本文引用:1]
[6] McDonald C M, Henricson E K, Abresch R T, et al. CINRG Investigators. Long-term effects of glucocorticoids on function, quality of life, and survival in patients with Duchenne muscular dystrophy: a prospective cohort study[J]. Lancet, 2018, 391(3): 451-461. [本文引用:1]
[7] 陈银红, 王晓静, 沈宏锐, 等. 杜氏肌营养不良和遗传咨询[J]. 临床荟萃, 2013, 28(5): 590-592. [本文引用:1]
[8] Katharine B, Richard F, David J B, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care[J]. Lancet Neurol, 2010, 9: 177-189. [本文引用:1]
[9] Ryder S, Leadley R M, Armstrong N, et al. The burden, epidemiology, costs and treatment for Duchenne muscular dystrophy: an evidence review[J]. Orphanet J Rare Dis, 2017, 12: 79. [本文引用:1]
[10] 李西华, 赵蕾, 胡超平, 等. 复旦大学附属儿科医院Duchenne型和Becker型肌营养不良症数据库的建立[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2015, 15(5): 360-368. [本文引用:1]
[11] Gloss D, Moxley R T, Ashual S, et al. Practice guideline update summary: corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy[J]. Neurology, 2016, 86: 465-472. [本文引用:1]
[12] Bello L, Gordish-Dressman H, Morgenroth L P, et al Prednisone/prednisolone and deflazacort regimens in the CINRG Duchenne Natural History Study[J]. Neurology, 2015, 85(12): 1048-1055. [本文引用:1]
[13] Matthews E, Brassington R, Kuntzer T, et al. Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016, 5(5): CD003725. [本文引用:1]
[14] Spurney C, Shimizu R, Morgenroth L P, et al. International Neuromuscular Research Group Duchenne Natural History Study demonstrates insufficient diagnosis and treatment of cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy[J]. Muscle Nerve, 2014, 50: 250-256. [本文引用:1]
[15] Nakamura H, Kimura E, Mori Yoshimura M, et al. Characteristics of Japanese Duchenne and Becker muscular dystrophy patients in a novel Japanese national registry of muscular dystrophy (Remudy)[J]. Orphanet J Rare Dis, 2013, 8: 60. [本文引用:1]
[16] Hoffman E P, Reeves E, Damsker J, et al. Novel approaches to corticosteroid treatment in Duchenne muscular dystrophy[J]. Phys Med Rehabil Clin N Am, 2012, 23(4): 821-828. [本文引用:1]