引用本文
李伟, 王向党, 左庆瑶, 王红, 黄彦弘, 宋慧, 邓微. 肿瘤性骨软化症特征及诊治[J]. 武警医学, 2018,29(6): 566-570
LI Wei, WANG Xiangdang, ZUO Qingyao, WANG Hong, HUANG Yanhong, SONG Hui, DENG Wei. Treatment and clinical features of tumor-induced osteomalacia:a retrospective review of fifteen patients[J]. Medical Journal of the Chinese People's Armed Police Forces, 2018,29(6): 566-570  

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Copyright©2018, 《武警医学》编辑部
肿瘤性骨软化症特征及诊治
李伟1, 王向党2, 左庆瑶1, 王红1, 黄彦弘3, 宋慧3, 邓微1
1.100035,北京积水潭医院内分泌科
2.100039 北京,武警总医院药剂科
3.100035,北京积水潭医院风湿免疫科;
通讯作者：邓 微,E-mail:dengwei95@163.com

作者简介:李 伟,硕士,主治医师。

收稿日期: 2018-01-06
基金资助: 北京市优秀人才培养资助青年骨干个人项目(2017000021469G260)
摘要

目的 通过对肿瘤性骨软化症(tumor-induced osteomalacia ,TIO)患者临床特点、诊断过程及术后疗效随访的分析,提高对TIO的认识及临床诊治水平。方法 回顾性分析15例TIO确诊患者的临床特点及手术前后临床及生化指标变化。结果 15例年龄(42.8±10.7)岁,病程为(3.5±2.8)年;其中2例复发(13.3%),1例复发后恶变(6.7%)。血磷(0.41±0.10)mmol/L、肾磷酸根阈值( RTPC)(0.33±0.10)mmol/L,均低于正常值。15例共住院手术19人次,肿瘤位于骨组织10人次,软组织9人次,13例手术一次性治愈(86.7%)。19次术后病理结果均为磷酸盐尿性间叶细胞瘤混合结缔组织型(PMTMCT)。分析显示:肿瘤位于软组织患者较肿瘤位于骨组织患者血磷及RTPC均更低( t=2.264, P=0.041);血磷主要受RTPC影响(标准系数0.836, t=3.862, P=0.005);RTPC受肿瘤体积、肿瘤组织来源相关影响(标准系数0.405、0.546, t=-2.635、3.925, P=0.030、0.004)。结论 对于TIO的患者应警惕恶性及复发的可能;RTPC能较24 h尿磷更好地反映肾小管重吸收磷的受损情况;肿瘤位于软组织患者较肿瘤位于骨组织病情更为严重。

关键词: 肿瘤性骨软化症; 低磷血症; 恶性; 复发; 磷酸盐尿性间叶细胞瘤
中图分类号:R589.5
Treatment and clinical features of tumor-induced osteomalacia:a retrospective review of fifteen patients
LI Wei1, WANG Xiangdang2, ZUO Qingyao1, WANG Hong1, HUANG Yanhong3, SONG Hui3, DENG Wei1
1.Department of Endocrinology, Jishuitan Hospital,Beijing 100035,China
2.Department of Pharmacy,General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force,Beijing 100039,China ;
3. Department of Rheumatology,Jishuitan Hospital,Beijing 100035,China;
Abstract

Objective To investigate the clinical features, diagnostic process and outcomes of tumor-induced osteomalacia (TIO).Methods A retrospective analysis of fifteen patients with TIO was performed, involving pre- and post-operative clinical features and biochemical changes.Results Among the fifteen patients, there were two cases of recurrence (13.3%)and one case of metastases (6%)after recurrence. The average age was (42.8±10.7 )years, and the mean duration of disease was (3.5±2.8 )years. Serum phosphorus concentrations were low in all these patients (0.41±0.10)mmol/L.The renal phosphate threshold (RTPC) decreased in all the patients with an average of (0.33±0.10) mmol/L. These patients were treated surgically nineteen times. Nine tumors were found in soft tissues and ten tumors in bones. Thirteen of these cases (86.7%) were cured through primary operation and serum phosphorus concentrations returned to normal in (3.7±1.6 )days. All the nineteen tumors were phosphaturic mesenchymal tumors of the mixed connective tissue variant. One case was found to be malignant during the follow-up. Compared with tumors in bones, tumors in soft tissues caused a lower serum phosphorus concentration and lower RTPC ( t=2.264, P=0.041). Regression analysis showed that the blood phosphorus concentration was influenced primarily by RTPC (standardized beta coefficient=0.836, t=3.862, P=0.005), and that RTPC was influenced by tumor volume and tumor tissue origin (standardized beta coefficient=0.405、0.546, t=-2.635、3.925, P=0.030、0.004, respectively).Conclusions The chance of recurrence and metastasis of TIO is high. Compared with 24-hour urine phosphorus concentrations, RTPC is more suitable for the evaluation of impaired renal tubular function. Patients with a tumor in soft tissues are in more critical condition.

Keyword: tumor-induced osteomalacia; malignancy; recurrence; hypophosphatemia; phosphaturic mesenchymal tumor

肿瘤性骨软化症(tumor-induced osteomalacia , TIO), 是一种罕见的骨软化症, 是由肿瘤引起肾脏排磷增加造成的获得性低血磷性骨软化症, 目前世界上仅报道了350例[1]。近年研究表明, TIO的病因是由于肿瘤分泌成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor23, FGF23)、细胞外基质磷酸糖蛋白(matrix extracellular phosphoglycoprotein, MEPE)、分泌型卷曲相关蛋白(screted Frizzled related protein 4, sFRP4)等物质, 使磷酸盐在肾小管的重吸收减少, 进而引起低磷血症[2]; 慢性低磷血症最终导致骨矿化不足引起骨软化, 临床表现为乏力、骨痛, 严重者出现骨折、骨骼畸形。其中以分泌FGF23的肿瘤最为常见[3]。由于TIO的肿瘤的种类较多, 绝大多数为间叶组织起源, 分布广泛, 很难被发现; 造成此病诊断率低, 与遗传原因引起的低磷骨软化症鉴别困难。本研究分析我院15例TIO患者的诊治情况, 并对临床特征进行分析, 以提高对TIO的认识及临床诊治水平。

1 对象与方法
1.1 对象

选择北京积水潭医院内分泌科2012-01至2017-10确诊的15例TIO患者。

1.2 方法

(1)完善病史采集; (2)完善化验检查资料采集:血生化检查、骨代谢标志物检查、血气分析、尿液检查(尿 pH、尿糖, 尿磷、尿蛋白、尿肌酐)、CT或MR、骨密度、骨扫描、奥曲肽显像或PET-CT; (3)肿瘤体积计算公式[4]:(长× 宽× 高)/2; (4)肾小管磷重吸收率(TRP)=1-(磷酸盐清除率/肌酐清除率)=1-(血肌酐× 尿磷/血磷× 尿肌酐)。肾磷酸根阈值(RTPC)=肾小管最大磷重吸收量(TmP)/肾小球滤过率(GFR), 根据血磷和TRP在 Walton-Bijvoet 线列图上测得TmP/GFR[5]; (5)血清FGF23测定:应用酶联免疫吸附测定C-末端片段浓度(immtopics, san clemente, CA, USA); (6)骨密度应用双能X射线吸收法骨密度仪测定; (7)全身骨扫描显像采用99mTc-MDP为显像剂, 奥曲肽显像采用99mTc-OCT为显像剂, PET-CT采用18F-FDG(例8为68Ga-DOTA-TATE)为显像剂。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以 x̅± s表示, 采用独立样本t检验, 数据前后比较采用配对样本t检验, 非参数间比较应用秩和检验。相关性分析数据应用Pearson线性相关分析, 非正态分布应用Spearman线性相关分析, 多因素回归分析采用多重线性逐步回归分析。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 临床资料及检验结果

15例(19例次)中, 男8例, 女7例。其中, 2例复发(13.3%), 1例为复发后恶变(6.7%)。平均(42.8± 10.7)岁, 平均病程(3.5± 2.8)年。15例均有骨痛及肌无力, 重者翻身及行走困难; 8例有身高变矮(53.3%); 4例出现脆性骨折(26.7%, 表1)。

表1 15例TIO患者19人次住院一般资料及生化特征

患者入院血磷均明显低于正常, 平均为(0.41± 0.10)mmol/L; 尿磷平均为(17.95± 11.35)mmol/24 h, 大多低于正常(79%), 仅4例次(21.1%)正常。RTPC均减低, 为(0.33± 0.10)mmol/L(表1)。其他骨代谢指标:Ca(42%减低, 58%正常)及25-VitD(75%减低, 25%正常)减低或正常; tP1NP(87%升高, 13%正常)、β -CTX(75%升高, 25%正常)、OC(13%升高, 87%正常)、PTH(47%升高, 53%正常)、ALP(63%升高, 37%正常)升高或正常(表2)。其中4例行FGF23的检测。病例11行FGF23化验为> 2000 RU/ml(正常范围5~105 RU/ml), 病例13为782.23 RU/ml, 病例14为196.45 RU/ml, 病例15为583.52 RU/ml。

表2 15例TIO患者19人次骨代谢标志物情况
2.2 肿瘤定位检查

共5例次查体发现肿瘤(26.3%); 18人次行奥曲肽现象检查, 13例次阳性(72.2%); 11人次行PET-CT, 均为阳性; 7例次行彩超检查, 均为阳性; 18人次行CT/MR检查, 均为阳性。19例次病灶中位于骨骼组织的为10例次(52.6%), 位于软组织的9例次(47.4%, 表3)。

表3 15例TIO患者19人次肿瘤定位检查情况
2.3 骨扫描及骨密度检查

有15例次行全身骨扫描检查, 均表现为严重骨质疏松代谢性骨病征, 伴多发机能不全骨折, 符合骨软化症。有9例次行骨密度检查, 结果提示为骨量减少或骨质疏松; 4例次于术后1年复查, 较前有明显改善(t=-6.984, P=0.006, 见表4)。

表4 4例TIO患者手术前及术后1年股骨颈骨密度检查
2.4 治疗及病理

15例均行手术治疗, 例1行2次手术, 例11行4次手术, 其中13例手术一次治愈(86.7%)。手术一次治愈患者中, 除例13外, 手术后血磷均于3 d内恢复(92.3%), 平均恢复时间为(3.7± 1.6)d。19次术后病理结果均为磷酸盐尿性间叶细胞瘤混合结缔组织型(PMTMCT), 其中例11为PMTMCT肿瘤良性恶变(Ki67分别为< 5%、8%、15%、24%)。例11曾给予皮下及静脉奥曲肽治疗, 血磷由0.31升至0.42 mmol/L(表1)。

2.5 不同组织来源肿瘤临床特征比较

因例11及其复发病例存在组织类型改变, 不予分析。对剩余15人次的进行分析:肿瘤位于软组织患者(6例)较肿瘤位于骨组织患者(9例), 血磷(0.37± 0.07 vs 0.48± 0.10; t=2.264, P=0.041)及RTPC(0.30± 0.07 vs 0.41± 0.03; t=3.158, P=0.010)均减低, 肿瘤体积无明显差异(10.7± 12.0 vs 6.8± 5.3; Z=-0.118, P=0.906)。相关性分析显示:血磷与RTPC、β -CTX、肿瘤组织来源相关(r=0.893、0.517、0.647; P< 0.001、0.049、0.009); RTPC与tP1NP、肿瘤体积、肿瘤组织来源相关(r=0.586、-0.698、0.801; P=0.045、0.012、0.002)。回归分析显示:血磷主要受RTPC影响(标准系数0.836, t=3.862, P=0.005); RTPC受肿瘤体积、肿瘤组织来源相关影响(标准系数0.405、0.546, t=-2.635、3.925, P=0.030、0.004, 表3)。

3 讨 论

TIO是一种因肿瘤分泌相关物质使磷排出增加而导致的低磷骨软化症, 以分泌FGF23最为常见。FGF23增多后引起抑制近端肾小管的钠-磷共转运蛋白(NaPi), 促使肾小管对磷的排泄。同时, 抑制肾脏1a-羟化酶的活性, 导致1, 25(OH)2D3的合成减少, 使磷由肠道的吸收减少。两者共同导致了低磷血症, 进而骨软化症[6]。从病理生理角度讲, 该病尿磷排出增加。但本研究发现24 h尿磷检查79%的TIO患者低于正常(仅21%的患者为正常), 未见升高, 且相关性分析及回归分析均未显示24 h尿磷对血磷有显著影响。此种现象是由于尿磷会随血磷减低而下降, 随着尿磷的逐渐减少, 24 h尿磷正常甚至低于正常; 另外, 24 h尿磷受肾小球滤过率的影响, 以上两者使24 h尿磷并不能体现磷丢失的情况。而RTPC可以较好的避免上述情况, 较好的反映肾小管重吸收磷的受损情况, 本研究也显示RTPC与血磷有很好的相关性, 并且是其主要影响因素[7]。

本研究显示, TIO患者典型临床表现为:骨痛及肌肉无力, 部分出现骨软化和骨折; 血磷低, RTPC低, Ca及25-维生素D减低或正常, tP1NP、β -CTX、OC、PTH、ALP升高或正常; 骨密度减低, 骨扫描提示为代谢性骨病。这些异常表现的病生理基础是血磷的下降, 引起骨骼及肌肉的; 与遗传、药物等原因引起的低磷骨软化症类似, 无法明确鉴别[8]。因此, 肿瘤的定位就成为诊断及治疗的关键, 但由于TIO的责任病灶几乎可以分布在机体任何部位, 这使其定位困难[9]。目前主张采取循序渐进的方式, 包括体格检查、功能成像(奥曲肽显像及PET/CT)、解剖成像(CT、MR、B超), 当然对于特殊的肿瘤可以采取其他的方法(如内镜等)。体格检查在临床中易被忽视, 本研究显示体格检查就可以发现26.3%的病灶, 而且还有助于其他定位检查准确度的提高[1]。肿瘤的功能成像为初始步骤, 目前主要有奥曲肽显像及PET/CT, 总体上看, 前者的特异性强于后者, 敏感性差于后者[10]。另外科研机构和国外还有68Ga DOTA-TATE PET/CT、111In-octreotide SPECT/CT等, 进一步提高了TIO责任病灶的准确性[11, 12]。功能成像完成后需要解剖成像进行确认, 规划后进行手术。常规影像学检查阴性而临床高度怀疑TIO者, 也可以进行静脉分段取血测血清FGF-23浓度[13]。目前没有一种方法可以完全准确的确认TIO的责任病灶, 因此在医疗条件不足的情况下, 可疑责任病灶的切除不失为一种方法。此外, 对于病理类型不适于手术治疗的患者, 也可以考虑放化疗治疗[3]。对于手术无法切除或无法发现责任病灶的患者, 既往主要是补充中性磷溶液和1, 25-(OH)2VitD治疗, 但长期治疗有诱发三发性甲状旁腺亢进症的风险[14]; 也有应用奥曲肽及射频消融治疗的有效的报道[15, 16], 本研究中的11c病例应用奥曲肽治疗, 血磷较前稍所上升。FGF23特异性单克隆抗体可能是此类患者未来治疗的一种选择。

需要注意的是, 既往文献认为TIO的责任病灶基本均为良性, 恶性及复发概率< 5%[3]。但本研究中, 复发病例占13%, 其中1例为复发后恶变, 恶性病例占7%, 与近期报道类似[8, 15]。可见TIO的患者存在复发及恶性风险, 应该提高警惕, 加强随诊。本研究显示, 手术一次性治愈的患者血磷大多可以在3 d内恢复正常, 复发及恶性病例血磷恢复时间相对较长, 一般大于7 d, 甚至不恢复。

绝大多数 TIO 是由骨或软组织的 PMT 引起, 也有报道称与肺小细胞癌 、结肠腺癌 、前列腺癌及多发性神经纤维瘤病等有关; 但也有病理为PMT, 但非TIO的个案报道[7, 17]。本研究患者的肿瘤病理均为尿磷酸盐间叶细胞肿瘤混合结缔组织型(PMTMCT), 分别发生在软组织及骨组织。分析发现在肿瘤体积无明显差异的情况下, 肿瘤位于软组织患者较肿瘤位于骨组织患者血磷及RTPC均更低; 这可能与软组织较骨组织血供更为丰富, 产生的FGF23能够更多的到达血循环中相关。回归分析显示RTPC受肿瘤体积、肿瘤组织来源相关影响, 可见对于良性TIO患者来说, 软组织的大肿瘤病情可能分泌FGF23更多, 病情更重。

由于本文是回顾性研究, 未完全检查所有患者的FGF23浓度, 只能通过血磷及RTPC来间接反应FGF23的浓度。目前TIO肿瘤产生FGF23的机制尚不清楚, 有研究认为可能与FN-FGFR1(fibronectin-fibroblast growth factor receptor 1)融合蛋白表达异常; 氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1α , HIF-1α )活性增强等原因相关[18, 19]。

综上所述, 对于TIO的患者应警惕恶性及复发的可能; RTPC能较24 h尿磷更好的反映肾小管重吸收磷的受损情况; 肿瘤位于软组织患者较肿瘤位于骨组织病情更为严重。

The authors have declared that no competing interests exist.

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