迄今为止, 我国尚没有国家层面的基于整个儿童人群的有关儿童恶性肿瘤发病的独立监测登记系统, 因而, 也就缺乏全国性儿童肿瘤确切的发病及死亡数据。长期以来, 对于儿童恶性实体肿瘤的发病情况, 国内学者大多引用的是具有完善登记、随访制度的美国SEER(sureillonce epidemiology and end results)数据资料。根据SEER 1973— 2010年的数据, 美国15岁以下儿童恶性肿瘤的年发病率为155/100万。而根据鲍萍萍等^[4]统计, 上海市2002— 2004年儿童恶性肿瘤年发病率为120.3/100万。从这一有限的数据看, 似乎我国儿童恶性肿瘤的发病率较美国低, 但该数据不是基于全国儿童总人数的整体发病数而失去代表性。从连续监测数据看, 美国儿童恶性肿瘤的发病率呈逐渐上升趋势, 而死亡率却逐年下降^[5], 说明其诊疗水平在不断提高。Rodriguez Galindo等^[6]报道, 中国近五年儿童恶性肿瘤发病率每年以2.8%的速度递增, 每年新增恶性肿瘤儿童30 000~40 000例。事实上, 我国恶性肿瘤儿童的死亡数据多是从各医院的统计数据及《中国癌症登记年报》而来, 这些数据覆盖人群有限, 一些数据缺乏连续性, 且每个医院每年收治患者的数量及病种受到医疗市场变化、患者对医院选择等多方面因素的干扰, 因此, 很难准确评价我国儿童恶性肿瘤的发病和死亡变化趋势。

儿童恶性肿瘤多发生于生长活跃且代谢旺盛的淋巴造血组织、间叶组织和胚胎残留组织。在疾病谱方面, 我国与欧美发达国家的大部分数据一致。除白血病外, 儿童常见恶性实体肿瘤依次为中枢神经系统肿瘤、淋巴瘤和其他恶性胚胎性实体肿瘤。在胚胎性恶性实体肿瘤中, 常见者为神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、肝母细胞瘤、恶性生殖细胞瘤和视网膜母细胞瘤等^{[7, 8]}。

我国儿童恶性实体瘤的年龄、性别分布亦与欧美国家一致。年龄上呈双峰特点, 51.8%以上的胚胎性恶性实体瘤主要发生于3岁以内, 其中1岁以内以神经母细胞瘤为主, 1岁以后以肾母细胞瘤为主^[9]。5岁以后恶性实体瘤发病急剧减少。青春期前(10~14岁)出现第二个高峰, 此期以肝癌、甲状腺癌等上皮性肿瘤多见。性别分布上, 儿童恶性实体瘤整体男性发病高于女性, 个别肿瘤例外。

由于随访工作不到位, 我国儿童恶性肿瘤的总体生存率一直没有确切的数据。根据美国儿童肿瘤协作组(COG)和世界儿科肿瘤协会(SLOP)统计, 目前美国儿童恶性肿瘤总的五年存活率达到78%, 西欧达到75%^[10]。2014年, 通过对全国20多个登记处提交的资料分析后, 我国第一次得出国家级的癌症生存数据, 其中儿童恶性肿瘤的五年生存率约为70%^[11], 低于欧美等发达国家。这一数据同样存在人群覆盖率很低的问题, 与实际情况存在较大偏差。

要改善这种局面, 就应从政府层面建立健全我国儿童肿瘤登记系统, 并为儿童肿瘤登记系统提供法律保障。开展基于全国儿童总人数的发病数据的调查, 并进行实时更新。儿童肿瘤工作者也要切实做好随访工作。

视网膜母细胞瘤双侧发病者占45%左右, 肾母细胞瘤双侧发病者约5%, 有些肾母细胞瘤伴单侧肢体肥大。视网膜母细胞瘤常伴13号染色体长臂的缺失, 肾母细胞瘤常出现1p、16q染色体杂合性缺失, 肾母细胞瘤与WAGR综合征、Beck-With-Wiedemann综合征、Denys-Drash综合征和神经纤维瘤病Ⅰ 型等遗传性癌症综合征有关。家族性多发性腺癌、第18号染色体三体(Edward综合征)及Bech-With-Wiedemann综合征使肝母细胞瘤的患病风险增加。1号染色体长臂和短臂、6号和20号染色体长臂上的畸变, 以及性染色体的变化与肝母细胞瘤的发病有关。10%~55% 的神经母细胞瘤患者出现MYCN原癌基因的扩增和过表达。

胚胎发育是一个连续性过程, 受到孕前父母亲身体状况、宫内环境等多方面因素的影响。研究发现, 孕前父母、孕期胎儿暴露于辐射、烟雾、杀虫剂、有机溶剂、重金属、某些病毒感染等致癌性环境, 都是诱发儿童恶性肿瘤的重要因素^{[13, 14, 15]}。

儿童出生后, 由于脏器发育未成熟, 对许多因素敏感, 过度暴露易诱发恶性肿瘤发生。在环境污染物中, 激素样物质占重要比例, 这些物质进入机体后, 干扰生物和人体正常内分泌物质的合成、释放、运输、结合、代谢等过程, 激活或抑制内分泌系统的功能, 从而破坏机体的稳定性和调控作用, 诱发肿瘤。其中以模拟雌激素作用的激素样物质居多, 称为环境内分泌干扰物(environmental endocrine disruptors, EED)。研究发现, 双酚A(BPA)和玉米赤酶烯酮(ZEA)可促进神经母细胞瘤SK-NSH细胞的体外增殖, 该促增殖作用与雌二醇(E₂)相似^[16]。双酚A(BPA)、邻苯二甲酸酯(DEHP) 对SK-NSH细胞转移和侵袭特性有促进作用。蛋白组学研究结果显示, 在各种干预物质作用下, PI3K/ Akt 信号通路活性发生明显变化。动物实验也表明双酚A 对神经母细胞瘤体内生长有明显的促进作用。EED 广泛存在于自然界, 多达300 余种, 主要来源于杀虫剂、塑料、洗涤剂、燃烧产物及工农业产物。运用反相高效液相色谱分析法测定儿童血清中EED 的含量, 发现健康儿童血清中均可检测到一定含量的二氯二苯二氯乙烯, 部分健康儿童血清中可检测到不同浓度的4-壬基酚和邻苯二甲酸酯(DEHP), 提示当前儿童普遍受到EED污染。EED 与儿童肿瘤发生的关系, 值得探讨。

因此, 在儿童肿瘤预防方面, 需要产科医师加强孕妇孕前、孕期宣教, 避免辐射、烟雾、有机溶剂等高危环境的暴露。要保护儿童, 远离辐射、杀虫剂和有机溶剂, 避免病毒感染等, 同时, 加强人群的科普宣教, 从而尽可能预防儿童肿瘤。

超声、CT、增强CT、MRI、增强MRI、放射性核素骨扫描及PET-CT等是重要的影像学检查手段, 对于初步判断肿瘤的性质、部位、大小、与周围组织的关系及分期至关重要, 而且常常需要几项检查相结合才能得出临床诊断。一般来说超声检查价廉、便捷, 便于筛查、随访^[17], CT及增强CT对肿瘤的定位优于超声, 对肿瘤的钙化显示更加清晰, 而且不受肠道气体的干扰, 可以发现腹膜后肿瘤, 但其对肿瘤的包膜显示不清^[18]。MRI及增强MRI多方位、多序列成像的优点, 对肿瘤的定位更好, 且能清晰显示肿瘤的包膜。所以, 临床工作中, 多采取联合检查。PET-CT将PET对肿瘤的代谢、功能信息与CT的定位信息结合, 而且可以进行全身扫描, 对肿瘤的定性及准确分期更有帮助, 在治疗过程中进行动态检查时, 其阴性结果价值更大, 已用于多种儿童肿瘤的检查^{[19, 20, 21, 22]}。PET-CT与放射性核素骨扫描都是检测骨转移灶的重要手段, 但前者检测病变的机制与破骨细胞的活动有关, 而后者与成骨细胞的活动有关。PET-CT的特异性更高, 放射性核素骨扫描的灵敏性更高, 临床上需要根据患儿的具体情况决定采用哪种检查, 或者二者结合使用^{[23, 24, 25]}。

常规用于临床的肿瘤标记物目前还很少, 主要有两大类, 非特异性标记物和特异性标记物。前者主要有乳酸脱氢酶(LDH)、血清铁蛋白(SF)和C反应蛋白(CRP), 可见于多种疾病及多部位肿瘤。后者主要有血清甲胎球蛋白(AFP)、绒毛膜促性腺激素(HCG)、神经元烯醇化酶(NSE)及尿香草扁桃酸(VMA)、苦杏仁酸(HVA)等。AFP与HCG的监测对生殖细胞肿瘤, AFP对肝母细胞瘤, NSE、VMA、HVA对神经母细胞瘤, NSE对视网膜母细胞瘤的诊断、疗效评价、监测复发等都有一定价值。病理诊断仍然是儿童恶性实体瘤诊断的金标准。

在诊断方面, 笔者认为国内存在以下几个问题:(1)技术水平明显不均, 一些地区的诊断手段还十分有限, 能同时开展几项影像学检查的单位少之又少, 患者常常辗转于多家医院, 造成诊断的延误。(2)一些基层医师缺乏儿童恶性肿瘤的相关知识及警惕性, 常常导致误诊误治。(3)缺乏常规健康查体, 导致我国70%的恶性实体瘤患儿在诊断时已进入中晚期, 这是我国患儿预后差的一个重要原因。(4)放射性核素检查如MIBG由于缺乏相应的规范管理制度而在国内难以规范开展。(5)国内很多医院都没有开展尿VMA、HVA检测。(6)国内中晚期患者术前活检率低, 很多单位依据临床表现、肿瘤标记物检测及影像学资料进行初步诊断后, 直接进行化疗, 然后在择期手术时获得病理标本。这一过程常常模糊了病理分期, 可能导致病理分期降低, 治疗强度降低, 造成日后复发。(7)病理诊断不规范。大部分单位由于病理医师的短缺, 难以开展附加病理检测, 使病理报告止于疾病诊断, 而缺乏进一步的病理分型与分期, 也缺乏相关基因的检测等。这就使国内的治疗难以有确切的病理依据。(8)部分临床医师还不能认真落实分期、分型诊断。(9)开展多学科合作诊疗的单位还较少。

在诊断方面, 笔者建议:(1)积极开展儿童恶性实体瘤的科普宣传与教育, 使父母们在日常生活中养成摸一摸孩子的习惯, 及时发现包块, 及时就诊。(2)在出生后及整个儿童时期开展包括超声在内的健康查体, 以发现早期患者, 改善预后。(3)各地儿童肿瘤诊疗中心应配齐相关影像学检查设备, 并定期组织影像学医师, 以及儿内、外科医师进行集体会诊。(4)基层儿科医师要熟悉儿童恶性实体瘤相关知识, 充分利用超声检查、X线片, 有条件的单位利用CT及MRI, 早期发现恶性实体瘤患儿, 并及时向有诊治能力的上级单位转诊, 进一步确诊并规范治疗。(5)提高初诊时的活检率。超声引导下芯针穿刺活检是一项重要的病理活检技术, 可有效、安全地获取腹部病灶组织, 进行病理学检查^[26]。国外已将这一技术常规应用于不能Ⅰ 、Ⅱ 期完整切除的中晚期恶性实体瘤患儿初诊时的病理取材中。国内已发表的《儿童肾母细胞瘤病理诊断共识》《外周神经母细胞性肿瘤病理诊断共识》, 为规范国内儿童恶性实体瘤病理诊断迈出了可喜的一步^[27]。今后各地应加快培养儿童恶性肿瘤病理医师, 建立第三方病理, 为规范诊疗提供病理诊断支撑。(6)各诊疗中心要重视多学科合作诊疗模式的开展, 加强影像、病理科医师与临床医师间的沟通与合作, 使每个患儿的诊断与分期更趋准确。

现代儿童恶性实体瘤的治疗强调儿内科、儿外科、放疗科、影像科、病理科等多个学科的合作及规范治疗。由于儿童肿瘤发病率低, 单中心的病例数较少, 不利于开展临床研究; 因此, 早在20世纪, 欧美发达国家就成立了多个协作组, 对儿童常见恶性肿瘤统一方案治疗, 并定期进行总结, 不断改进方案。建立在危险度划分基础上的分层治疗及个体化治疗, 使高危患儿的治疗强度更强, 从而获得缓解; 使低危患儿的治疗强度降低, 从而在保证存活的前提下维持正常脏器功能和生长发育。随着分子生物学技术的发展, 许多肿瘤的靶分子被发现, 靶向治疗及免疫治疗技术得以开展, 使部分晚期、复发、难治的恶性实体瘤患儿有机会获得缓解。这些都是近半个世纪以来, 儿童恶性实体瘤疗效获得迅速提高的原因。自2009年起, 中国抗癌协会/中华医学会儿科学分会血液学组/中华医学会小儿外科肿瘤组共同组织国内知名专家, 借鉴COG、SIOP等国际儿童恶性实体瘤诊治先进单位的诊治经验, 制定出了多个儿童实体瘤诊疗建议及专家共识, 并借助各种学术平台进行交流、推广、使用。一些单位还对这些共识或建议进行了多中心临床研究, 初步得出我国儿童恶性肿瘤的疗效数据。

近几年, 中国抗癌协会/中华医学会儿科学分会血液学组/中华医学会小儿外科肿瘤组再次组织国内儿童肿瘤知名专家对上述专家共识进行了修订^{[28, 29, 30, 31]}, 使我国儿童恶性实体瘤的诊治工作更趋规范。越来越多的放疗科医师与儿外科医师、儿内科医师一起参与到儿童恶性实体瘤的诊疗活动中来, 一些单位已初步形成了多学科合作诊疗模式^[32], 极大地推动了我国儿童恶性实体瘤规范治疗的进程。一些单位开展了儿童恶性肿瘤的舒缓治疗, 成立了“ 生命卫士俱乐部” , 关心肿瘤患儿及其家庭。社会上一些“ 爱心妈妈” 自发帮助白血病患儿。大病保险、新农合等制度的推行, 为恶性肿瘤患儿的治疗提供了经济上的援助, 使更多的患儿能够接受治疗。

(1)用于高危神经母细胞瘤和复发难治的其他恶性实体瘤的干细胞移植, 由于可以开展移植的单位少、移植床位有限而难以执行。(2)由于缺乏放射性治疗的相应防护性病房, 高危神经母细胞瘤治疗的大剂量MIBG无法使用。(3)由于缺乏GD2抗体, 用于高危神经母细胞瘤的抗体治疗难以实现。(4)由于自体干细胞移植预处理的药物马法兰的缺乏, 使移植的效果达不到国外先进水平。(5)多中心、多学科合作诊疗模式还没有广泛实施, 建立在人文关怀层面的治疗还没有广泛实施。以上问题限制了我国儿童恶性实体瘤治疗水平的迅速提高。

今后在治疗方面, 要迅速完善各种儿童恶性实体瘤诊疗规范和临床路径, 并借助各种学术平台进行推广, 形成诊疗网络, 使更多的医院能规范治疗儿童恶性实体瘤。加快推进儿童恶性实体瘤多学科合作诊疗模式, 使患儿的治疗在各个学科间达到无缝连接。鼓励更多的放疗科医师从事儿童肿瘤放疗工作。关注晚期患者, 重视开展舒缓治疗等临终关怀工作。吸引更多的社会资金投入儿童恶性实体瘤的救治。可喜的是, 国家已开始重视肿瘤药物的引进, 放宽政策, 这将是恶性实体瘤患儿的福音。