引用本文
高明龙, 李红芳, 孙立, 刘晴晴, 赵红余, 杜朋爽, 马亚群, 刘永哲. 持续静注小剂量纳洛酮对瑞芬太尼所致痛觉敏化的影响[J]. 青海石油, 2018,29(9): 888-891.
GAO Minglong, LI Hongfang, SUN Li, LIU Qingqing, ZHAO Hongyu, DU Pengshuang, MA Yaqun, LIU Yongzhe. Effect of continuous intravenous injection of low-dose naloxone on remifentanil induced hyperalgesia[J]. Qinghai Petroleum, 2018,29(9): 888-891.
Permissions
Copyright©2018, 《武警医学》编辑部
持续静注小剂量纳洛酮对瑞芬太尼所致痛觉敏化的影响
高明龙1, 李红芳2, 孙立1, 刘晴晴3, 赵红余1, 杜朋爽1, 马亚群1, 刘永哲1
1.100700 北京,陆军总医院麻醉科
2.100024 北京,第二外国语学院校医院
3.030001 太原,山西医科大学麻醉学系
通讯作者: 刘永哲,E-mail:lyzgao@gmail.com

作者简介:高明龙,博士,主任医师。

基金资助: 北京市科技计划基金资助项目(Z151100003915089)
摘要

目的 探讨在胆囊切除术中持续静注小剂量纳洛酮对瑞芬太尼所致痛觉敏化的影响。方法 选择120例进行胆囊切除术的患者,随机分为两组,对照组(生理盐水)和纳洛酮组[纳洛酮0.25 μg/(kg·h)],麻醉诱导前15 min,至手术结束前5 min期间持续静注设计好的液体。测定术前和术后不同时间点的痛阈、VAS评分、Ramsay’s评分。结果 组内比较,对照组术后0.5 h、1 h的痛阈值显著低于术前( P<0. 05),术后2~24 h的痛阈值显著高于术前( P<0. 01);纳洛酮组术后0.5~48 h的痛阈值显著高于术前的痛阈值( P<0. 01),术后0.5~1 h的VAS评分显著高于术后2~24 h( P<0. 01),而Ramsay’s评分显著低于术后2~24 h( P<0. 01)。组间比较,纳洛酮组术后0.5~1 h的痛阈值、Ramsay’s评分显著高于对照组、VAS评分低于对照组( P<0.01)。结论 全身麻醉中持续静注小剂量纳洛酮能够拮抗瑞芬太尼麻醉导致的术后痛觉敏化。

关键词: 胆囊切除术; 小剂量纳洛酮; 瑞芬太尼; 痛觉敏化
中图分类号:R453.9
Effect of continuous intravenous injection of low-dose naloxone on remifentanil induced hyperalgesia
GAO Minglong1, LI Hongfang2, SUN Li1, LIU Qingqing3, ZHAO Hongyu1, DU Pengshuang1, MA Yaqun1, LIU Yongzhe1
1.Department of Anesthesiology, Beijing Military General Hospital, Beijing 100700, China
2.Hospital of Beijing International Studies University, Beijing 100024, China
3.Department of Anesthesiology, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China
Abstract

Objective To investigate the effect of continuous intravenous injection of low-dose naloxone on remifentanil-induced hyperalgesia.Methods One hundred and twenty patients undergoing cholecystectomy were randomly assigned to receive continuous i.v. of either normal saline (group C) or naloxone 0.25 μg/(kg·h) (group N) during maintenance of general anesthesia. Normal saline or naloxone was injected fifteen minutes before the induction of anesthesia until five minutes before the end of the operation. The pain threshold, Visual Analogue Score(VAS) and Ramsay’s score were determined preoperatively(T1) and postoperatively [0.5 h(T2), 1 h(T3), 2 h(T4), 8 h(T5), 12 h(T6), 24 h(T7) and 48 h(T8)].Results In group C, the pain threshold at T2 and T3 was significantly lower than at T1 ( P<0. 05), and the pain threshold between T4 and T8 was significantly higher than at T1, ( P<0.01). In group N, the pain threshold at different time points after operation was significantly higher than at T1 ( P<0. 01), and the Visual Analogue Score at T2 and T3 was significantly higher than that of T4 to T8( P<0.01). The pain threshold and Ramsay’s score at T2 and T3 in group N were significantly higher than those in group C, and the Visual Analogue Score at T2 and T3 was lower than in group C ( P<0.01).Conclusions Continuous intravenous injection of low-dose naloxone during general anesthesia can help prevent remifentanil-induced hyperalgesia.

Keyword: cholecystectomy; low-dose Naloxone; remifentanil; hyperalgesia

瑞芬太尼是一种μ -阿片受体激动药, 因其镇痛作用强大、起效快、代谢迅速, 广泛用于全身麻醉的维持[1]。近年来, 瑞芬太尼所致的痛觉敏化(remifentanil-induced hyperalgesia, RIH)现象引起了众多临床麻醉医师的重视。纳洛酮为阿片受体拮抗药, 主要用于阿片药中毒的急救处理, 逆转阿片药的药理效应。研究表明, 术后镇痛复合小剂量的纳洛酮可以增强阿片药的镇痛效能, 减少阿片药的恶心呕吐等不良反应[2, 3], 全身麻醉使用瑞芬太尼维持时, 术中持续静注小剂量的纳洛酮能否阻断RIH, 尚未见报道。本研究旨在观察腹腔镜胆囊切除术中持续静注小剂量纳洛酮对RIH的影响。

1 对象与方法
1.1 对象

本研究经陆军总医院伦理委员会批准, 选择陆军总医院2014-04至2017-11 在全身麻醉下行腹腔镜胆囊切除术的患者120例, 年龄35~50岁, ASA Ⅰ ~Ⅱ 。病例排除标准:手术时间或麻醉时间超过90 min者, 长期服用镇痛药物、镇静药物、抗抑郁药物和精神药物者, 患严重心脏疾患者, 慢性疼痛症状者, 药物成瘾者、药物过敏史者和不同意进行试验者, 术中出现意外情况者。所有患者都签署知情同意书。

1.2 方法与监测

1.2.1 术前准备 术前1 d访视, 告知患者如何进行VAS评分, 如何配合医师进行痛阈测试。

1.2.2 痛阈测试方法 测试部位在左前臂内侧腕横纹中点近侧3 cm处。测试仪器为手持式压力测痛仪(SLY-HFM, 北京恒瑞天创机电设备有限公司)。由同一人负责测定。开机后, 选择测试单位为“ g” , 使用“ 峰值” 功能, 将显示屏的数据“ 置零” , 并保持相同的测试角度进行测试, 被测试者喊“ 痛” 时, 将测通仪撤离, 记录显示数值, 每个时间点测试3次, 间隔1 min, 3次的平均数值为本次的痛阈值。

1.2.3 分组方法 所有患者按就诊顺序进行编号, 随机分为两组, 每组60例。对照组, 持续泵注生理盐水5 ml/h; 纳洛酮组, 持续泵注纳洛酮配置液5 ml/h。纳洛酮配置液为1 μ g/kg的纳洛酮加生理盐水至20 ml, 相当于纳洛酮0.25 μ g/(kg· h)。

1.2.4 双盲控制 (1)患者随机号码由专人保管, 并于手术日负责提供装有生理盐水的20 ml注射器或含有纳洛酮的20 ml注射器; (2)麻醉管理由另外一组人管理; (3)术后指标的观察由不同人员进行。

1.2.5 麻醉诱导 患者入室后, 建立静脉通路, 静脉滴注阿托品0.5 mg, 快速静滴平衡液500 ml, 常规监测心电图、心率、无创血压、呼气末二氧化碳(EtCO2, 麻醉机自带监测系统)和七氟醚(ETsevo, 麻醉机自带监测系统)、BIS(A-2000, Aspect Medical System, Natick, MA, USA)。在诱导前15 min, 泵注配置好的20 ml药液5 ml/h。诱导前吸入纯氧(10 L/min)5 min, 同时将麻醉机呼吸回路预存8%浓度的七氟醚, 氧浓度为100%。开始诱导时, 紧扣患者面罩, 嘱咐患者作深呼吸, 待BIS值下降到60时, 静注顺式阿曲库铵0.15 mg/kg, 静注瑞芬太尼1 μ g/kg (静注时间1min), BIS值下降到50时, 将七氟醚吸入浓度调整为3.0%, 维持吸入2 min后, 进行气管插管。

1.2.6 麻醉维持 在气管插管后, 麻醉机控制呼吸(Drager Primus; Vt=8 ml/kg, RR =12~14次/min, I/E =1/1.8), 维持EtCO2在35~40 mmHg。所有患者持续泵注瑞芬太尼0.4 μ g/(kg· min), 调节七氟醚吸入浓度(Et 1.5%~2.5%), 维持BIS在45~55。手术结束前5 min, 停止泵注瑞芬太尼、吸入七氟醚。手术结束后, 将气体流量开到10 L/min, 洗出七氟醚。

1.2.7 术后镇痛方案 镇痛泵(accufuser plus, made in Kores )参数:总容量100 ml, 持续泵注2 ml/h, 锁定时间为15 min, bolus 0.5 ml/次。配制方法:将3 μ g/kg的舒芬太尼和200 μ g/kg的托烷司琼加生理盐水至100 ml, 手术前连接镇痛泵。

1.3 观察指标

Ramsay镇静评分[4]:1分, 不安静、烦躁; 2分, 安静合作; 3分, 嗜睡, 能听从指令; 4分, 睡眠状态, 但可唤醒; 5分, 呼吸反应迟钝; 6分, 深睡状态, 呼唤不醒。其中2~4分镇静满意, 5~6分镇静过度。

痛阈测试时间:测定术前(T1)、术后0.5 h (T2)、1 h(T3)、2 h (T4)、8 h (T5)、12 h (T6)、24 h (T7)、48 h (T8) 痛阈, 术后各时间点VAS评分、Ramsay’ s评分及恶心呕吐等术后不良反应。

1.4 统计学处理

应用SPSS12 .0软件进行统计分析。计量资料采用 x̅± s表示, 年龄、体重的比较用t检验, 性别、ASA分级、不良反应发生率的比较用χ 2检验; 以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 一般情况

两组患者的年龄、体重、性别、手术时间及ASA分级比较, 差异无统计学意义(表1)。

表1 两组胆囊切除术患者一般情况比较(n=60)
2.2 不同时间痛阈、VAS评分、Ramsay评分

与对照组比较, 纳洛酮组在T2、T3点的痛阈、Ramsay评分显著增高, VAS评分降低, 差异有统计学意义(P< 0.01); 与T1点比较, 对照组T2、T3两时间点的痛阈显著降低, 差异有统计学意义(P< 0.05), 纳洛酮组T2-T8各时间点的痛阈显著高于T1点的痛阈, 差异有统计学意义(P< 0.01); 对照组和纳洛酮组在T2、T3两时间点的痛阈、VAS评分、Ramsay评分差异没有统计学意义; 与T2/T3点比较, 对照组T4-T8点的痛阈、Ramsay评分显著增高, VAS评分降低, 差异有统计学意义(P< 0.01), 纳洛酮组T4-T8点的痛阈、Ramsay评分和VAS评分变化不大, 差异无统计学意义。见表2。

表2 两组胆囊切除术患者术后不同时间痛阈、VAS评分、Ramsay评分比较(n=60; x̅± s)
2.3 不良反应

对照组发生恶心呕吐9例(15.00%), 纳洛酮组发生恶心呕吐7例(11.67%), 两组不良反应发生率比较, 差异无统计学意义。

3 讨 论

众多因素参与了阿片药所致的痛觉敏化(opioid-induced hyperalgesia, OIH)形成[5, 6, 7]。本研究中, 为了避免影响痛阈值、VAS评分、Ramsay’ s评分的测定, 麻醉诱导、麻醉维持中不使用咪达唑仑、丙泊酚和其他的镇静药、镇痛药。目前没有发现七氟醚能够引起OIH的报道; BIS监测则能够避免术中知晓的发生, 为了避免患者术后OIH时出现剧烈疼痛等不适反应, 术后应用长效的舒芬太尼进行镇痛。

RIH多在停药后短时间内出现[8]。本研究中对照组尽管应用舒芬太尼进行了术后镇痛, 术后0.5 h、1 h两个时间点的痛阈仍然显著低于术前水平, 术后2 h患者痛阈才升高。纳洛酮组术后各时间点的痛阈值显著高于术前值, 在术后0.5 h、1 h两个时间点没有出现痛觉敏化。

小剂量纳洛酮能够阻断RIH的可能机制:μ 阿片受体是G-蛋白偶联受体家族之一, 细胞外信号经受体传入细胞内是通过 G-蛋白的调节来实现。与μ 阿片受体偶联的G-蛋白分为兴奋性G-蛋白(Gs)和抑制性G-蛋白(Go/Gi)。瑞芬太尼结合Go/Gi偶联的阿片受体时, 下调环磷酸腺苷(cAMP)/腺苷酸环化酶(AC)信号转导系统, 促进K+通道开放, 细胞膜发生超极化, 抑制Ca2+通道, 细胞动作电位(APD)持续时间缩短, 从而使递质释放减少, 阻滞了外周伤害性信号向中枢的传递, 发挥镇痛作用; 瑞芬太尼结合Gs偶联的阿片受体时, 则产生痛觉敏化。大剂量的纳洛酮能够结合所有的阿片受体, 彻底阻断瑞芬太尼的药理效应, 而小剂量的纳洛酮首先结合的是Gs偶联的阿片受体, 从而阻断RIH的发生。

文献[9]报道, RIH发生后, 患者满意度下降, 更易诱发一些心脑血管意外。为了减轻RIH, 临床麻醉医师在手术结束前常常给予作用于不同靶点的镇痛药物, 以期达到拮抗RIH的目的, 如, 长效μ -阿片受体激动药[10]、小剂量的氯胺酮[11, 12]、非甾体类镇痛药[12]、α 2-肾上腺素受体激动药等[13, 14]。至于最终效果是这些药物的镇痛效应和RIH效应叠加的结果, 还是从根本上阻止了RIH的发生, 还需要进一步研究。

总之, 全身麻醉中使用瑞芬太尼维持麻醉时, 对术后RIH的发生应有足够的重视, 要采取各种可靠的措施防止患者痛阈的降低。本研究结果表明, 在腹腔镜下胆囊切除术的全身麻醉中, 持续静注小剂量纳洛酮能够拮抗RIH。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Manchikanti L, Fellows B, Ailinani H, et al. Therapeutic use, abuse, and nonmedical use of opioids: a ten year perspective[J]. Pain Physician, 2010, 13: 401-435. [本文引用:1]
[2] 赵丽云, 叶铁虎, 张银中, 等. 小剂量纳洛酮在术后吗啡静脉自控镇痛中的应用[J]. 中国医学科学院学报, 2005, 27(2): 228-231. [本文引用:1]
[3] 高明龙, 文爱平, 李爱珍, 等. 吗啡联合不同剂量纳洛酮用于剖腹产病人术后镇痛[J]. 山西医科大学学报, 2007, 38(8): 741-744. [本文引用:1]
[4] Karube N, Ito S, Sako S, et al. Sedative effects of oral pregabalin premedication on intravenous sedation using propofol target-controlled infusion[J]. Anesth, 2017, 31(4): 586-592. [本文引用:1]
[5] Mauermann E, Filitz J, Dolder P, et al. Does fentanyl lead to opioid-induced hyperalgesia in healthy volunteers? a double-blind, rand omized, crossover trial[J]. Anesthesiology, 2016, 124: 453-463. [本文引用:1]
[6] Fletcher D, Martinez V. Opioid-induced hyperalgesia in patients after surgery: a systematic review and a metaanalysis[J]. Br J Anaesth, 2014, 112: 991-1004. [本文引用:1]
[7] Tompkins D A, Smith M T, Bigelow G E, et al. The effect of repeated intramuscular alfentanil injections on experimental pain and abuse liability indices in healthy males[J]. Clin J Pain, 2014, 30: 36-45. [本文引用:1]
[8] Zhang L, Shu R, Zhao Q, et al. Preoperative butorphanol and flurbiprofen axetil therapy attenuates remifentanil-induced hyperalgesia after laparoscopic gynaecological surgery: a rand omized double-blind controlled trial[J]. Br J Anaesth, 2016, 117(4): 504-511. [本文引用:1]
[9] Tong J G. Poorly controlled postoperative pain: prevalence, consequences, and prevention[J]. J Pain Res, 2017, 10: 2287-2298. [本文引用:1]
[10] McDonnell C, Zaarour C, Hull R, et al. Pre-treatment with morphine does not prevent the development of remifentanil-induced hyperalgesia[J]. Can J Anaesth, 2008, 55(12): 813-818. [本文引用:1]
[11] Leal P C, Salomão R, Brunialti M K, et al. Evaluation of the effect of ketamine on remifentanil-induced hyperalgesia: a double-blind, rand omized study[J]. Clin Anesth, 2015, 27(4): 331-337. [本文引用:1]
[12] Yalcin N, Uzun S T, Reisli R, et al. A comparison of ketamine and paracetamol for preventing remifentanil induced hyperalgesia in patients undergoing total abdominal hysterectomy[J]. Int J Med Sci, 2012, 9(5): 327-333. [本文引用:2]
[13] Schlimp C J, Pipam W, Wolrab C, et al. Clonidine for remifentanil-induced hyperalgesia: a double-blind rand omized, placebo-controlled study of clonidine under intra-operative use of remifentanil in elective surgery of the shoulder[J]. Schmerz, 2011, 25(3): 290-295. [本文引用:1]
[14] 刘晴晴, 刘永哲, 高明龙, 等. α2肾上腺素受体对术后痛觉敏化的调控[J]. 武警医学, 2018, 29(2): 201-203. [本文引用:1]